Loginova N.V. Polozov G.I.

UVOD U FARMACEUTSKI

Vodič

Loginova N.V., Polozova G.I. Uvod u farmaceutsku kemiju [Elektronski izvor]

Elektron. tekst. Dan. (968 Kb). - Minsk: "Elektronska knjiga BSU", 2004. - Način pristupa: http://anubis.bsu.by/publications/elresources/Chemistry/Loginova.pdf... - Elektron.

verzija za tiskanje publikacije, 2003. - PDF format, verzija 1.4. - Sustav. Zahtjevi: Adobe Acrobat 5.0 ili noviji.

"Elektronska knjiga BSU-a"

© Loginova N.V., Polozov G.I., 2003

© Znanstveno i metodičko Centar

"Elektronska knjiga BSU", 2004www.elbook.bsu.by [e-mail zaštićen]

N. V. Loginova G. I. Polozov

UVOD U FARMACEUTSKU KEMIJU

ÓÄÊ 615,40: 54 (075,8) ÁÁÊ 35,66ÿ73

Ð å ö å í ç å í ò û:

Odjel za farmakologiju, Državno medicinsko sveučilište Minsk (predstojnik odjela, doktor medicinskih znanosti, prof. BV Dubovik); CH. znanstvenim. sotr. Institut za bioorgansku kemiju Nacionalne akademije znanosti Bjelorusije, dr. M. A. Kisel

Loginova N.V.

L69 Uvod u farmaceutsku kemiju: Udžbenik. priručnik /

Í. V. Loginova, G. I. Polozov. - Minsk: BSU, 2003. - 250 str. ISBN 985-445-823-7.

 Priručnik razmatra glavne odredbe i pravila za kontrolu kvalitete lijekova u procesu njihova razvoja i proizvodnje, navodi opća načela za procjenu kvalitete oblika doziranja i zahtjeve za uvjete njihovog skladištenja, a također daje podatke o istraživanjima u razvoju novi lijekovi i trendovi u razvoju farmaceutske industrije. Uključuje odjeljak o osnovnom fizikalni i kemijski aspekti preparativne farmaceutske kemije. Priručnik može poslužiti kao suvremeni dodatak udžbenicima iz farmaceutske kemije.

Za studente kemijskih i farmaceutskih specijalnosti visokih učilišta.

PREDGOVOR

Kolegij farmaceutske kemije spada u glavne kolegije u kompleksu kemijskih i biomedicinskih disciplina, osmišljenih za obuku kemičara u području otkrivanja i istraživanja lijekova. Temelji se na znanju studenata o osnovama anorganske, organske, analitičke kemije, biokemije i drugih disciplina. Kolegij je tradicionalno podijeljen na Opću farmaceutsku kemiju, Farmaceutsku kemiju anorganskih i organskih lijekova. Sukladno tome, njegov se program sastoji od tri dijela.

Ideja o predmetu, problemima, perspektivama i pravcima razvoja farmaceutske kemije data je u prvom dijelu kolegija (vidi Dodatak 1). Osim toga, razmatraju se glavne odredbe i pravila za kontrolu kvalitete lijekova u procesu njihova razvoja i proizvodnje, navode se opći principi za ocjenu kvalitete oblika doziranja i zahtjevi za uvjete njihovog skladištenja, te fizikalno-kemijski procesi koji se odvijaju. opisani su tijekom skladištenja lijekova te navedeni načini povećanja njihove stabilnosti. Skreće se pozornost na značajke uporabe suvremenih metoda odvajanja, pročišćavanja i utvrđivanja strukture ljekovitih tvari.

è medicinski materijali, poznavanje uporabe standardnih tehnika opisanih u Državnoj farmakopeji, ali

è proučavanje značajki kemijskih procesa njihove pripreme, budući daobrazovni proces usmjeren je prvenstveno na osposobljavanje stručnjaka iz područja sinteze i analize ljekovitih tvari... S tim u vezi, program kolegija sadrži dio o glavnim fizikalnim i kemijskim aspektima preparativne farmaceutske kemije. Raspravlja o općim principima upotrebe otapala za pripremu lijekova, suvremenim idejama o zakonima

nastajanje čvrste faze u otopini, fizikalno-kemijski aspekti dobivanja polimorfnih modifikacija ljekovitih supstanci i farmaceutski značaj polimorfizma, kao i fizikalno-kemijski principi primjene kombinacija komponenata u lijekovima i problem nekompatibilnosti ljekovitih supstanci. .

Nastavna literatura iz farmaceutske kemije (udžbenici, priručnici za laboratorijske i praktične vježbe, priručnici s informacijama o raznim pitanjima programa, priručnici) ne zadovoljava u potpunosti potrebe studenata Kemijskog fakulteta koji studiraju ovu disciplinu. Udžbenicima često nedostaju informacije o nekim pitanjima programa ovog kolegija, a oblik i redoslijed izlaganja gradiva ne odgovaraju postojećem programu. Ne odražavaju u dovoljnoj mjeri sadržaj onih odjeljaka ili pitanja programa koja uzimaju u obzir profesionalnu orijentaciju studenata smjera "Kemija lijekova". Konačno, budući da su glavni udžbenici o ovoj disciplini objavljeni i ponovno objavljeni 1980-ih ili ranih 1990-ih, nedostaju im informacije o novim znanstvenim dostignućima.

S tim u vezi, za učinkovito vođenje obrazovnog procesa, hitno su potrebni priručnici koji bi dopunili udžbenike farmaceutske kemije informacijama o različitim dijelovima programa, uzimajući u obzir osobitosti navedene specijalizacije, kao i ažuriranje -datum informacija o stanju istraživanja u razvoju novih lijekova i trendovima u razvoju farmaceutske industrije. ... Ovaj priručnik može poslužiti kao suvremeni dodatak udžbenicima iz opće farmaceutske kemije.

Osim toga, ova vrsta priručnika značajno će smanjiti opterećenje učenika u učionici pomicanjem težišta s nastave na samostalan rad, što je važno za provedbu višestupanjskog sustava sveučilišnog obrazovanja. Koristeći ovaj priručnik i fokusirajući se na program (vidi Dodatak 1), studenti mogu svladati one dijelove kolegija koji su izostavljeni ili skraćeni u predavanjima. Za samostalan rad osigurana je osnovna i dodatna literatura, a kao dodatna je u ponudi i znanstvena literatura na engleskom jeziku. Uz udžbenike iz farmaceutske kemije, popis literature uključuje referentna izdanja koja sadrže opsežne informacije o lijekovima i mogu značajno nadopuniti udžbenike prilikom izučavanja ovog kolegija.

Budući da se kolegij bavi problemima koji su u graničnim područjima različitih znanosti, priručnik donosi rječnik koji sadrži osnovne pojmove i pojmove farmakologije i medicine (vidi str. 2) potrebne za proučavanje farmaceutske kemije. U priručniku su autori uglavnom koristili definicije Svjetske zdravstvene organizacije (WHO), uključene u farmakološke udžbenike, priručnike.

Autori su duboko zahvalni glavnom istraživaču Instituta za bioorgansku kemiju Nacionalne akademije znanosti Bjelorusije, doktoru kemijskih znanosti M.A.

Â Â Å Ä Å Í È Å

Farmaceutska kemija (PK) proučava izvore i načine dobivanja prirodnih i sintetskih ljekovitih spojeva, istražuje njihovu strukturu, fizikalna i kemijska svojstva, kao i odnos između kemijske strukture tvari i njezine biološke i farmakološke aktivnosti („struktura – funkcija ”). Farmaceutska kemija razvija metode kontrole kvalitete lijekova, uvjeta njihovog skladištenja i transporta kako bi se povećala njihova stabilnost i rok trajanja.

Za FH, kao i za svaku drugu znanstvenu disciplinu, korištena je terminologija od velike važnosti. Razmjena informacija, rezultata znanstvenih i praktičnih aktivnosti na ovom području često je otežana istodobnim korištenjem starih i novih pojmova. Jedan od pokušaja rješavanja ovog problema učinjen je davne 1980. godine uvođenjem Terminološkog rječnika. Uključuje pojmove i otkriva semantički sadržaj temeljnih pojmova PC i kliničke farmakologije. U ovom sustavu jedan od glavnih pojmova je lijek(LS). Međutim, složen i višefaktorski put traženja i razvoja lijekova zahtijevao je uvođenje pojma farmakološko sredstvo koji prethodi lijeku.

Farmakološko sredstvo- tvar (ili mješavina tvari) prirodnog ili sintetskog podrijetla s utvrđenim farmakološkim djelovanjem, koja je predmet kliničkih ispitivanja. Naziv "lijek" dobiva tek nakon kliničkih ispitivanja s pozitivnim rezultatima i nakon odobrenja za uporabu od strane nadležnih povjerenstava Ministarstva zdravstva.

Lijek- farmakološko sredstvo odobreno za uporabu od strane ovlaštenog državnog tijela za liječenje, prevenciju ili dijagnostiku bolesti ljudi i životinja. S tim u vezi, ne preporuča se koristiti ranije korištene izraze "lijek", "lijek", "lijek" itd. Definicija lijekova dana u TSB-u (T. 14. P. 278) također je netočna:

VA su tvari koje se koriste za liječenje i prevenciju bolesti." Među najvažnijim klasama lijekova su antibiotici, vitamini, alkaloidi, hormonski lijekovi steroidne i polipeptidne prirode itd.

Lijekovi su ne samo brojni nego i heterogeni. Mogu biti u različitom agregatnom stanju (tekuće, kruto, plinovito), mineralne ili organske prirode, biljnog ili životinjskog podrijetla. To uključuje ljekovite tvari i ljekoviti biljni materijal.

Ljekovita tvar(LP) - pojedinačni kemijski spoj dobiven sintetički ili izoliran iz ljekovitih sirovina i korišten kao lijek. Treba naglasiti da lijekovima pripadaju samo sintetski spojevi ili posebno obrađeni predmeti prirodnog podrijetla.... Neke vrste sirovina nakon elementarne obrade postaju lijekovi. Dakle, mnoge biljke se zgnječe nakon sušenja. Ali većina sirovina zahtijeva složenu obradu.

Različite metode primjene, brojni zahtjevi za kvalitetom, potreba za produljenjem djelovanja lijekova i drugi čimbenici doveli su do činjenice da su za praktičnu uporabu počeli dobivati ​​različite oblike. Oblik doziranja(LF) je stanje pogodno za upotrebu lijekova, posebno mu danih za postizanje potrebnog terapijskog učinka (tablete, prašci, kapsule, dražeje, pilule, otopine, masti, gelovi, aerosoli itd.).

Lijek u obliku određenog oblika doziranja, spreman za uporabu, naziva se droga(LP). Da bi lijek postao lijek, potrebno mu je dati specifična fizička svojstva, uključena u određene smjese. Lijek je djelatna tvar(aktivni sastojak) s dodatkom raznih komponenti i pomoćnih tvari (otapalo, drugi lijekovi, bojila, adsorbenti, arome itd.). Trebao bi biti jednostavan za korištenje i prikladan za terapeutsku svrhu. Na primjer, atropin sulfat je lijek, a otopina atropina u ampulama je lijek.

Razlikuju se sljedeći lijekovi: galenski; neogalenska (ili novogalenska), koji su, za razliku od galenskih, biološki standardizirani (više o njima vidi u sljedećem odjeljku); produljeno djelovanje ili durant (s dužim terapijskim učinkom); radioaktivni ili radiofarmaceutski (sadrži radioaktivne izotope elemenata za dijagnostiku i terapiju zračenjem); standardno - gore-

proizvodi s točno izmjerenim fizikalnim, kemijskim, biološkim parametrima, dizajnirani za procjenu bioekvivalencije lijekova.

Svi lijekovi, čija je kvaliteta regulirana Državnom farmakopejom, nazivaju se službenim (od latinskog officina - ljekarna). Tipičan primjer takvih lijekova su zbirke izrađene u tvornicama ili ljekarnama prema receptima odobrenim od strane Farmakopejskog odbora. Dobivaju se miješanjem više vrsta biljnog materijala u određenim omjerima. Namijenjeni su za pripremu infuzija, dekocija itd.

Od ljekovitih proizvoda treba istaknuti sokove biljaka (trputac, kalanchoe, aloe i dr.) i pire od voća, koji se prave bez ekstrakcije aktivnih tvari. Oni, zapravo, odgovaraju sredstvima koja je Hipokrat koristio u svojoj praksi (IV st. prije

í. prije Krista), stoga se često nazivaju " hipokratski". Lijek koji ne sadrži djelatne tvari

Druže, ali koji ima isti oblik, težinu, boju, okus, naziva se placebo (od latinskog placebo - sviđa mi se ili placet - čini se) i naširoko se koristi u kliničkim ispitivanjima kao kontrola u istraživanju učinkovitosti novih droge. Po prvi put ovu placebo funkciju predložio je G. Peffer 1945. Najveći placebo učinak postignut je kod glavobolje i mučnine kretanja (58%), najmanji - kod hipertenzije (18,4%) i angine pektoris (12%). Za korištenje ove „luke“ za psihoterapijski učinak, koji osigurava apstinenciju od liječenja, potrebno je odgovarajuće odobrenje nadležnih tijela. Još nije jasno kako placebo uzrokuje samoiscjeljivanje tijela. Neki psiholozi vjeruju da se placebo efekt temelji na Pavlovljevom uvjetnom refleksu, koji se u osobi neprimjetno razvija tijekom cijelog života. Međutim, prema mišljenju stručnjaka iz područja farmacije, placebo vjerojatno neće lako naći svoje mjesto među službeno priznatim terapijama.

Djelovanje LP svodi se na transformaciju patološke situacije koja proizlazi iz bolesti u normu. Iz razloga medicinske etike, lijekovi koji povećavaju funkcionalnu učinkovitost nisu klasificirani kao lijekovi: psihostimulansi, anabolički steroidi, seksualni stimulansi itd.

Među lijekovima se mogu razlikovati sljedeće koje se koriste za prevenciju bolesti ili disfunkcija. profilaktička sredstva: cjepiva, serumi, lijekovi protiv malarije, imunomodulatori, antioksidansi, hormoni, vitamini i elementi u tragovima, enzimska i imunološka dijagnostika itd.

ljudi: kontraceptivi, sredstva za smirenje, tablete za spavanje, tonik, poticanje probave itd.

U medicinskoj praksi, kombinirani multifunkcionalni lijekovi su od velike važnosti, jer omogućuju liječenje složenih patologija, na primjer, onih povezanih s zaraznim procesima, nedostatkom vitamina i smanjenom otpornošću tijela. Mogu uključivati ​​antibiotike kao antimikrobna sredstva, kationske antiseptike ili sulfonamide, prirodne i sintetske vitamine, stimulanse reparativnih procesa itd.

Za lijek se postavljaju određeni zahtjevi prema kojima mora kombinirati tri bitna svojstva: specifičnost, djelotvornost i neškodljivost. U idealnom slučaju, svaka bolest treba imati svoj lijek, koji štiti osobu od ove bolesti, ili liječi od nje, ili olakšava njezin tijek, a pritom ostaje potpuno siguran za tijelo. Naravno, teško je pronaći takav lijek, najvjerojatnije nemoguće, stoga se provodi stalna potraga za novim i poboljšanje poznatih lijekova. Potraga je često otežana nedostatkom odgovarajućih životinjskih modela ove bolesti ili nedostatkom učinkovitosti lijeka kod ljudi.

Osim lijekova, proizvodi su farmaceutske industrije parafarmaceutika... To uključuje srodne proizvode: sintetičke i prirodne polimere za medicinsku upotrebu, obloge i šavove, adsorbente, punila, biološki aktivne aditive hrani (BAA), dodatke za hranu i boje, medicinsku kozmetiku.

Specifičnost farmaceutske kemije, njezino mjesto među znanostima o životu kao što su farmakologija, biološka kemija, bioorganska kemija i medicinska kemija, može se razumjeti na temelju definicija preuzetih iz odgovarajućih udžbenika.

Biološka kemija- znanost o građi kemijskih tvari koje čine živu tvar, njihovoj preobrazbi te fizikalnim i kemijskim procesima u osnovi života.

Bioorganska kemija proučava strukturu i biološke funkcije najvažnijih komponenti žive tvari, prvenstveno biopolimera i niskomolekularnih bioregulatora, s naglaskom na rasvjetljavanju odnosa strukture i biološkog djelovanja.

Na temelju navedenih definicija može se zaključiti da su i biološka i bioorganska kemija važne za

razumijevanje mehanizma djelovanja lijekova, ali ni na koji način ne pretendiraju na rješavanje problema njihovog stvaranja i proučavanja njihovih svojstava.

Drugačija je situacija s definicijama predmeta istraživanja u znanstvenim područjima kao što su farmakologija i farmaceutska kemija.

Farmakologija (od grčkog pharmakon - lijek i logos - proučavanje) je znanost o interakciji ljekovitih tvari s tijelom i načinima pronalaženja novih lijekova. Glavni dijelovi farmakologije su farmakodinamikaè farmakokinetika.

Farmaceutska kemija - znanost, koja na temelju općih zakona kemijskih znanosti proučava metode pripreme, strukturu, fizikalna i kemijska svojstva lijekova, kao i odnos između njihove kemijske strukture i djelovanja na organizam, metode kontrole kvalitete lijekova i promjene koje nastaju tijekom njihovog skladištenja.

Očito je da FH zauzima ključno mjesto u farmaciji, koja proučava pitanja pronalaska, nabave, istraživanja, proizvodnje, certificiranja, skladištenja i izdavanja lijekova i drugih supstanci koje se koriste u terapeutske i profilaktičke svrhe. Farmacija također uključuje biomedicinske znanosti kao što su farmakognozija (proučavanje lijekova biljnog i životinjskog podrijetla), farmakologija, toksikologija, tehnologija proizvodnje lijekova i lijekova, organizacija i ekonomika farmacije, marketing itd.

Farmaceutska se kemija može promatrati kao povezujuća disciplina u cijelom kompleksu biomedicinskih i kemijskih znanosti. Na temelju općih zakona kemijskih znanosti, omogućuje vam uspješno rješavanje mnogih problema u biologiji i medicini. Stoga je prirodno da je PC usko povezan s mnogim područjima kliničke medicine, na primjer, s kirurgijom, virologijom, onkologijom, psihijatrijom itd. Očigledno ne postoji niti jedno područje praktične medicine u kojem se lijekovi ne koriste .

S druge strane, daljnji razvoj i uspjeh osobnih računala nemogući su bez široke upotrebe fizike, matematike, kemije: to su fizikalno-matematičke metode za proučavanje lijekova i njihovih proizvoda u tijelu, računalni pristupi traženju i analizi novih, učinkovitiji i sigurniji lijekovi, nove sintetske metode itd.

Dakle, FH je u bliskom kontaktu s mnogim znanstvenim disciplinama, što je, kao što znate, ključ uspješnog razvoja svake znanosti.

U 1990-ima, medicinska kemija, koja se kao samostalna znanost formirala do 1970-ih. Predmet medicinske kemije je otkriće, razvoj

obrada i identifikacija fiziološki aktivnih tvari, otkrivanje odnosa između kemijske strukture i fiziološke aktivnosti te konačno rješavanje inverznog problema: projektiranje potrebnih struktura zadanog svojstva (dizajn lijeka). Glavni naglasak je na lijekovima, ali interesi medicinske kemije nisu ograničeni samo na to, već uključuju biološki aktivne tvari (BAS). Predmet medicinske kemije također je proučavanje, identifikacija i sinteza metaboličkih produkata lijekova i srodnih spojeva.

Treba napomenuti da trenutno postoje dvije znanstvene discipline koje se na ruskom nazivaju "medicinska kemija". Medicinska kemija, koja odgovara stranom pojmu medicinska kemija, grana je medicine, budući da je jedan od glavnih predmeta njezina istraživanja biokemija patoloških stanja i razvoj različitih analitičkih metoda koje se koriste u dijagnostičke svrhe. Medicinska kemija, što odgovara stranom pojmu medicinska kemija (od riječi medicina - medicina), interdisciplinarna je znanost koja je na spoju organske i anorganske kemije s biokemijom, bioorganskom i bioanorganskom kemijom i farmakologijom.

U stranoj literaturi ponekad postoji stajalište o medicinskoj kemiji kao novom znanstvenom polju koje je zamijenilo FH i nazvano tako jer su farmaceuti često bili otkrivači lijekova. Međutim, u zemljama ZND-a, farmaceutska kemija postoji kao samostalna disciplina. Osim toga, ova područja znanosti imaju svoje sustave pojmova i definicija, što je također karakteristično za samostalne discipline. Terminološka zbrka zbog činjenice da dvije različite discipline imaju isti naziv na ruskom ("medicinska kemija") može značajno zakomplicirati svrhovito razvijanje discipline ekvivalentne "medicinskoj kemiji".

KRATAK POVIJESNI PREGLED RAZVOJA FARMACEUTSKE KEMIJE

Farmacija je nastala u antičko doba i imala je ogroman utjecaj na formiranje medicine, kemije i drugih znanosti. U to je vrijeme, naravno, prevladavao čisto empirijski pristup lijekovima koji se temeljio na stoljetnim opažanjima. Kao izvor lijekova koriste se gotove biljne ili životinjske sirovine za primjenu na rane, gutanje. Često je tako

Naciju su pratile molitve, ritualne radnje, plesovi. Tijekom tisućljeća mnoge biljke, minerali, životinjska tkiva testirana su za proizvodnju prašaka, dekocija, masti, infuzija itd. aktivna tvar (prema suvremenoj definiciji, biološki aktivna tvar), koja ima povećan afinitet prema vlagi. Stoga je preporučio da se prije pripreme lijekova ljekovito bilje prvo osuši, a zatim stavi u vodu. Za razliku od većine biljaka (vlakna, bjelančevine), ovi vrlo aktivni kemijski spojevi, uz rijetke iznimke, lako su topljivi u vodi i učinkovitije se ekstrahiraju iz osušenih biljnih materijala. Priprema infuza i dekocija je, zapravo, Galenov izum. Opisao je više od 300 lijekova u obliku dekocija, infuzija dobivenih od prirodnih spojeva biljnog i životinjskog podrijetla. Mnogi od biljni pripravci nisu izgubile na značaju u današnje vrijeme, iako se sada pripremaju nešto drugačije, a takve promjene su znanstveno utemeljene.

Ideja za aplikaciju kemikalije za liječenje bolesti razvijeno je tek u srednjem vijeku. Inicijatori ove ideje bili su alkemičari koji su koristili derivate živa, arsen, antimon, bakar, cink, željezo itd. Međutim, lijekovi ove vrste često su se pokazali toksičnima i, kada se uzimaju u velikim dozama, mogli bi nanijeti više štete bolesniku nego sama bolest. U razdoblju alkemije (IV-XVI st.) velika se pozornost posvećivala traženju "kamena filozofa" kao vječnog eliksira mladosti i lijeka za sve bolesti, kao i sredstva za pretvaranje osnovnih metala u zlato i srebro. Unatoč utopijskim idejama, alkemičari su prikupili ogromnu količinu eksperimentalnog materijala za razvoj kemije i PC-a. Razvijene su metode dobivanja i pročišćavanja tvari (destilacija, sublimacija, taloženje, filtracija, kristalizacija itd.); dobivene su važne kemijske tvari (anorganske i organske kiseline, alkohol, razne soli). Nemoguće je ne spomenuti ime izvanrednog tadžikistanskog znanstvenika-enciklopedista 10. - 11. stoljeća. Avicena, koji se s pravom smatra utemeljiteljem farmacije. U pet svezaka "Kanona medicine" sažeo je dostignuća grčke, indijske i arapske medicine, opisao oko 1000 lijekova biljnog, životinjskog i mineralnog podrijetla, od kojih se mnogi koriste u modernoj medicini.

U renesansi (XV-XVI st.) alkemiju je zamijenila jatrokemija (medicinska kemija), koja je nastojala staviti kemiju na

služba za medicinu. Njezin osnivač, švicarski liječnik i kemičar Philip Aureol Theophrastus Bombast von Hohenheim, poznat pod pseudonimom Paracelsus, smatrao je ciljem kemije zaštitu zdravlja uz pomoć lijekova. On je prvi izrazio ideju da su svi procesi u tijelu složene kemijske transformacije; istražio djelovanje na organizam mnogih tvari mineralnog i biljnog podrijetla, poboljšao niz instrumenata za analizu. Paracelsus je sebe smatrao protivnikom Galena na polju teorije medicine, kao i na praktičnom polju dobivanja novih DF. Za razliku od Galena, smatrao je da je za ekstrakciju aktivnih sastojaka ljekovitog bilja potrebna intenzivnija i ponovna obrada sirovina raznim otapalima. Kao rezultat ove obrade dobiva se ekstrakt - esencija, ali samo peti ekstrakt - "quintessence" (od latinskog quinta - peti) sadrži željeni lijek. Ekstrakti i tinkture, čiji je način pripreme izumio Paracelsus, još uvijek se dobivaju ponovnim ekstrahiranjem aktivnih tvari u posebnim uređajima. ( Trenutno, galenski lijekovi ne uključuju samo infuzije i dekocije, već i tinkture, suhe i tekuće ekstrakte, sirupe, obloge, losione, masti, linimente i druge dobivene vodenom ili nevodenom ekstrakcijom aktivnih tvari bez odvajanja ili s djelomičnim odvajanjem prateće balastne tvari.) Paracelsus se s pravom smatra utemeljiteljem farmaceutske kemije i farmaceutske analize. Preko 100 godina jatrokemije, znanost je u 1000 godina obogaćena s više činjenica i otkrića nego alkemija.

FH je dobila daljnji razvoj u 17. – 18. stoljeću. U to je vrijeme MV Lomonosov definirao mjesto kemije u medicini na sljedeći način: “... Liječnik ne može biti savršen bez zadovoljnog znanja o kemiji; iz gotovo same kemije treba se osloniti na suplemente i korekcije medicinske znanosti... „Izolirane su i svestrano proučavane mnoge biološki aktivne tvari prirodnog podrijetla: alkaloidi, glikozidi, vitamini. Tijekom XVIII stoljeća. stvoreno je samo 10 novih lijekova, a tijekom posljednjeg desetljeća 19.st. - 15.

U XIX stoljeću. metode kemijske analize značajno su unaprijeđene, što je dovelo do traženja u poznatim biljkama aktivnih sastojaka odgovornih za ljekovita svojstva (izolirani su kinin, morfin i dr.). U drugoj polovici XIX stoljeća. zahvaljujući stvaranju strukturne teorije, kao i istraživanjima mnogih organskih kemičara, započeo je nagli razvoj organske kemije, što je značajno utjecalo na područje sinteze lijekova: pojavile su se čisto sintetičke droge, na primjer: kloral, koji ima koristi se od 1869. kao sedativ i sedativ; salicis

liična kiselina koja se koristi kao sredstvo protiv bolova. Do kraja XIX stoljeća. sinteza lijekova već je dobila industrijske razmjere. Godine 1888. Bayerova je tvrtka objavila učinkovit antipiretik fenacetin, a 1899. godine - poznati protuupalni lijek aspirin.

 krajem XIX stoljeća. primio neogalenske droge, u kojima su, za razliku od galenskih lijekova, sačuvane aktivne tvari, ali su balastne tvari potpuno uklonjene.

Važno je naglasiti da je do tada već izvršena strukturna identifikacija takvih spojeva kao što su masti, proteini i ugljikohidrati, odnosno spojeva čije su molekule glavne mete djelovanja lijekova.

Ruski liječnik D.L. Romanovsky je 1891. izjavio osnovni princip kemoterapije: idealan lijek je tvar koja najmanje šteti bolesniku, ali u isto vrijeme što više uništava uzrok bolesti.

Daljnji razvoj FH vezan je uz imena P. Ehrlicha,

À. Bayer, A. Fleming (penicilin, 1928), G. Domagka (sulfonamidi, 1935) i mnogi drugi.

 1910. njemački znanstvenik P. Ehrlich sintetizirao salvarsan (prvi učinkovit lijek za sifilis). To je dovelo do pojave koncepti kemoterapije: ne samo sposobnost korištenja kemikalija za liječenje patologija (bolesti), već i potreba za modifikacijom strukture navodnih ljekovitih spojeva kako bi se maksimizirao učinak na zahvaćeni organ. Razvio se i P. Ehrlich teorija receptora i strukturne promjene biološki aktivnih tvari koje se javljaju u interakciji s receptorom: “ Corpora non actunt, nisi fixata“, To jest, da bi djelovala na organizam, molekula tvari mora biti povezana s nekim od njezinih receptora. Ova teorija, kao i koncept kemoterapije, postali su polazišta u ciljanoj potrazi za lijekovima u FH, a kasnije i u suvremenoj medicinskoj kemiji.

 Pokušavajući reproducirati i poboljšati prirodne tvari, kemičari su od kraja 19. stoljeća stvorili tisuće njihovih analoga. prije početka 70-ih godina XX stoljeća: barbiturati su sintetizirani kao hipnotički lijekovi, spojevi organske žive, posjedujući svojstva diuretika, sulfonamida - prvi učinkoviti antibakterijski lijekovi.

Krajem 1930-ih, H. W. Flory i E. Chain nastavili su rad na penicilinu koji je otkrio A. Fleming 1928., a 1944. Z. A. Waxman je izolirao streptomicin. Tako je otvorena era antibiotika.

U predrevolucionarnoj Rusiji sustavna istraživanja na području lijekova gotovo se nisu provodila, potrebe za lijekovima osiguravale su se zalihama iz Njemačke. Nakon 1917. godine, tijekom tri predratna petogodišnjaka, stvorena je velika kemijsko-farmaceutska industrija i domaće kemičarske škole koje su imale golem utjecaj na razvoj farmacije. Dovoljno je navesti imena

À. E. Favorsky, N. D. Zelinsky, S. S. Nametkina, I. L. Knunyants, V. M. Rodionova, A. P. Orekhova, M. M. Shemyakina,

À. B. Arbuzov, M. I. Kabachnik, N. K. Kochetkov i drugi. Tijekom Drugog svjetskog rata postojala je potreba za suprotstavljanjem

zamjena za kinin za malariju, jer je njegova isporuka iz Indonezije prestala. Ova je okolnost postala snažan poticaj za sintezu novih lijekova. Istraženo je 16 tisuća spojeva i samo u 7618. pokusu dobiven je klorokin,

à zatim primaquine.

 50-60-å godina XX stoljeća. stvoreni su mnogi psihotropni lijekovi: jaka sredstva za smirenje (klorpromazin, meprobamat), klordiazepoksid(prvi predstavnik klase benzodiazepina),

à također antidepresivi (npr. imipramin), zbog čega je postalo moguće liječiti depresiju, shizofreniju i druge živčane poremećaje. Iste godine sintetizirani su spojevi koji imaju hipotenzivni učinak i koriste se za liječenje kardiovaskularnih bolesti: rezerpin i metildopa.

Naglašavamo da se u radovima na stvaranju ovih lijekova nije provodilo svrhovito osmišljavanje, već je korištena metoda "pokušaja i pogreške", kada su organski kemičari sasvim proizvoljno zamijenili neke kemijske skupine drugima. Međutim, postupno, na temelju dobivenih rezultata, došlo se do razumijevanja kako provesti istraživanje kako bi se stvorio lijek. Napredak organske, bioorganske i bioanorganske kemije potaknuo je razvoj PC-a i drugih srodnih disciplina, otvarajući mogućnost razvoja temeljno novih učinkovitih lijekova.

Korištenje računalnih metoda u organskoj i farmaceutskoj kemiji dovelo je do razvoja metoda za proračun strukture molekula: geometrije i konformacija, naboja i mapa gustoće elektrona, energije molekularnih orbitala itd. Tako je postalo moguće kvantitativno opisati strukturne značajke čak i vrlo složenih biomolekula. Dakle, još 70-ih godina stvorena je metodološka osnova za nastanak i korištenje racionalnih pristupa sintezi fiziološki aktivnih tvari (dizajn lijekova - strukturni koncepti za dizajn lijekova).

FARMACEUTSKA KEMIJA I INDUSTRIJA U REPUBLICI BELORUSI

Opskrba stanovništva drogom za bilo koju zemlju važan je društveni problem, a za Republiku Bjelorusiju, uzimajući u obzir posljedice nesreće u Černobilu, postaje posebno akutan. Raspad SSSR-a i centralizirani sustav opskrbe negativno su utjecali na stanje farmacije u Republici Bjelorusiji. Republika je suočena sa zadatkom formiranja civiliziranog farmaceutskog tržišta koje će stanovništvu moći osigurati dostupnost visoko učinkovitih i sigurnih lijekova kako po cijeni tako iu njihovom rasponu. U međuvremenu, lijekova nedostaje, neracionalno se koriste, a cijene su često previsoke. Potražnja za uvoznim lijekovima zadovoljena je za 20-25%, domaćim - za 30-35%.

Proizvodnju lijekova provodi koncern Belbiopharm kojem su podređene tvornice lijekova Belmedpreparaty dd Borisov, Nesvizh i Skidel itd. Izgradnja novih pogona, tehnička preoprema postojećih proizvodnih pogona i izgradnja novih zajedničkih predviđeni su pothvati. Farmaceutska industrija Republike Bjelorusije surađuje s mnogim farmaceutskim poduzećima u Rusiji, Ukrajini, baltičkim državama te s 85 vodećih farmaceutskih tvrtki iz dalekog inozemstva. Zbog nedostatka vlastite proizvodnje mnogih lijekova, republika ih je prisiljena kupovati u inozemstvu, i to stotinjak imena samo u stranoj valuti. Dakle, ako se situacija ne promijeni, Republika Bjelorusija će biti prisiljena ulagati ne u vlastitu proizvodnju, već ulagati u razvoj farmaceutske industrije stranih zemalja.

Ukupni kapacitet tržišta lijekova za Republiku Bjelorusiju iznosi oko 200 milijuna dolara, a udio financiranja državnog proračuna je više od 65%. Godine 1990. poduzeća Republike Bjelorusije proizvela su 96, au drugoj polovici 1990-ih - oko 300 lijekova. Domaći lijekovi čine oko 25% svih primanja; njihova kvaliteta se stalno poboljšava. Godine 1996. završena je preregistracija stranih lijekova, a od 1997. dopuštena je uporaba samo registriranih lijekova. Do kraja 1990-ih registrirano je više od 1700 stranih lijekova i više od 300 lijekova proizvedenih u Republici Bjelorusiji.

Za razvoj farmaceutske industrije u Republici Bjelorusiji SZO nudi opciju koju su testirale neke zemlje bivše socijalističke zajednice. Prema

Za ovu opciju proizvođač bi se trebao usredotočiti na generičke (već poznate) lijekove. Postoji republički popis od 274 esencijalna generička lijeka koji se mogu reproducirati. Za to se predlažu tri faze stvaranja farmaceutske industrije:

pakiranje lijekova (poduzeće donosi gotove proizvode i organizira njihovo pakiranje u Republici Bjelorusiji, što daje povećanje cijene od 10-30%);

nakon stjecanja iskustva u pakiranju, prostorija se proširuje, ugrađuje se dodatna oprema, uvozi tvar i uspostavlja se miješanje, tabletiranje ili proizvodnja otopina;

svladavanje sinteze tvari i uspostavljanje punog ciklusa proizvodnje lijekova; Budući da je kemijska baza dobro razvijena u Republici Bjelorusiji, postoje povoljni uvjeti za stvaranje takvog ciklusa.

Najveći proizvođač lijekova u Republici Bjelorusiji je Belmedpreparaty JSC. Na farmaceutskom tržištu poznat je oko 70 godina; tijekom tog vremena raspon lijekova povećao se sa 36 na 180 naziva. Godine 1994. stvoren je Znanstveno-farmaceutski centar koji je opremljen suvremenom opremom, ima pilotski, tehnološki i proizvodni prostor, gdje se proizvode lijekovi za dubinska medicinska, biološka i klinička ispitivanja. Glavna područja rada centra:

uvođenje u proizvodnju generičkih lijekova koji se prije nisu proizvodili u Republici Bjelorusiji i koji su uvršteni na popis vitalnih lijekova;

stvaranje i organizacija proizvodnje markiranih (originalnih) lijekova na temelju vlastitih znanstvenih dostignuća i prijedloga znanstvenika iz Bjelorusije i Rusije.

Zahvaljujući ovim radovima, niša će biti popunjena u bliskoj budućnosti antineoplastični Lijekovi ovladavanjem tehnologijama za proizvodnju citarabina, merkaptopurina, tioguanina, ciklofosfamida, doksorubicina, cisplatina, protiv tuberkuloze, imunomodulirajućeè kardiotropni lijekovi. Lijekovi nove "biotehnološke generacije" razvijeni su mikrobiološkom sintezom. Niz unikatnih zamjena plazme otopine na bazi polisaharida modificiranih zračenjem: neorondex è rondferrin. Organizirana je probna industrijska proizvodnja niza lijekova od polinezasićenih masnih kiselina mikrobiološkog podrijetla (bien, dermaref) koji imaju antialergijsko djelovanje i sposobnost poticanja reparativnih procesa.

Značajan napredak postignut je u tehnologiji dobivanja tvari i gotovih LF inzulina, koji sada zadovoljavaju zahtjeve međunarodnih standarda.

U tijeku je intenzivan rad na stvaranju sintetskih antibiotika na bazi fluorokinolona, ​​antivirusnih lijekova na bazi nukleinskih kiselina. Posebno su zanimljivi radovi na stvaranju lijekova za liječenje sindroma stečene imunodeficijencije (AIDS).

Rad na stvaranju tehnologija za proizvodnju enzimskih i antienzimskih pripravaka je od velike važnosti. Provedena je mikrobiološka sinteza alfa-amilaze, proteaze, ksilonaze, kululaze, ovomina.

Jedno od vodećih poduzeća u zemlji je republičko jedinstveno poduzeće "Borisovska tvornica medicinskih pripravaka". Ovladao je više od 200 tehnologija za proizvodnju lijekova, posebno originalnih pripravaka na bazi modificirane celuloze, koji su razvijeni u suradnji s Istraživačkim institutom za fizikalno-kemijske probleme Bjeloruskog državnog sveučilišta. To uključuje polikapran (hemostatski), linkomicin film(antimikrobni lijek), "Linkocel" (lijek za zacjeljivanje rana) itd.

O uspjehu farmaceutske znanosti i industrije u Republici Bjelorusiji svjedoči niz stvorenih lijekova koji nemaju inozemne analoge (neorondex, rondferrin, ovomin, ronasan, bien itd.). Uspostavljena je proizvodnja antileukemijskog lijeka citarabina, dobivene su eksperimentalne serije kladribina, u proizvodnju se uvode zamtsit (protiv AIDS-a) i hephal (koristi se u gastroenterologiji).

SVJETSKO FARMACEUTSKO TRŽIŠTE

Prema nekim izvješćima, farmaceutska industrija je na 3-4. mjestu po profitabilnosti. Posebno mjesto farmaceutske industrije među sferama poduzetničkog djelovanja je zbog činjenice da je zdravstveno stanje uvijek primarna briga kako svake osobe pojedinačno, tako i društva u cjelini. Potražnja za učinkovitim i sigurnim lijekovima stalno raste.

Do početka 1990-ih godišnja proizvodnja lijekova iznosila je više od 300 tisuća tona, među kojima se može izdvojiti oko 500 glavnih, a proizvodnja nekih je doista impresivna. Dakle, količina acetilsalicilne kiseline doseže 50 tisuća tona godišnje, toliko

proizvodi se askorbinska kiselina, paracetamol - oko 30 tisuća tona, β-laktamski antibiotici - oko 16 tisuća tona, sulfonamidi - 8 tisuća tona. Istodobno, potrebe za nekim lijekovima su desetke kilograma ili čak manje od jednog kilograma (za na primjer, peptidni hormoni, interferoni itd.). Sukladno tome, cijena lijekova uvelike varira: od 10 USD/kg za aspirin do 1000 USD/g ili više za lijekove protiv AIDS-a i visoko aktivne peptidne hormone. Pretpostavlja se da će troškovi svjetskih farmaceutskih proizvoda do 2003. godine premašiti 400 milijardi dolara. Općenito je prihvaćeno da vodeću ulogu u proizvodnji farmaceutskih proizvoda imaju visokorazvijene zemlje poput SAD-a, Njemačke, Francuske, Velike Britanije, Japana i dr.

Djelovanje farmaceutskih tvrtki određuju dva glavna međusobno povezana čimbenika:

društvena nužnost;

ekonomska svrsishodnost.

Društvena nužnost izravno je povezana s činjenicom da do sada stopa smrtnosti od zaraznih bolesti u svijetu iznosi 33% ukupne stope smrtnosti. Prema WHO-u, incidencija malarije doseže 500 milijuna slučajeva godišnje (smrtnost je oko 2 milijuna ljudi godišnje), akutne respiratorne bolesti oduzimaju živote najmanje 4 milijuna, tuberkuloza - oko 3 milijuna ljudi godišnje. Virusni hepatitis postaje globalni zdravstveni problem: najmanje 350 milijuna ljudi kronični su nositelji virusa hepatitisa B, a 100 milijuna - virusa hepatitisa C.

Nastao je ozbiljan problem u vezi s pojavom dosad nepoznatih bolesti. Dakle, prema procjenama SZO-a, od 1975. do 1996. godine registrirano je više od tri desetaka novih bolesti (na primjer, groznica ebola, Hanta-virusni plućni sindrom, novi soj kolere 0139, itd.).

Ništa manje alarmantan nije problem mutacije virusa i mikroflore. U tom se procesu razvija otpornost na lijekove koji se koriste u medicinskoj praksi, što se posredno odražava i na godišnjem ažuriranju nomenklature farmaceutskog tržišta za 1–2%. Tako su 1963. godine prvi put opisani slučajevi upale pluća koji nisu reagirali na liječenje lijekovima tetraciklinske skupine. Kasnije su uzročnici ove bolesti postali rezistentni na eritromicin i linkomicin, a sada su multirezistentni sojevi sveprisutni u Europi i Sjedinjenim Državama.

Nažalost, želja društva za prevladavanjem situacije povezane s promjenom strukture morbiditeta stanovništva, pojavom novih bolesti i općim pogoršanjem epidemiološke situacije u svijetu ograničena je financijskim sredstvima.

Stoga se postavlja pitanje ekonomske isplativosti funkcioniranja farmaceutskih tvrtki. S jedne strane, postoji objektivno povećanje troškova istraživačkog i eksperimentalnog rada zbog potrebe korištenja sve sofisticiranije i skuplje opreme te proširenja specifičnih uzoraka (po uspješnom lijeku) ispitivanih tvari. S druge strane, društvo, strahujući od pogrešaka proizvođača, ograničava razvoj farmaceutske industrije na razne vrste standarda, čija primjena dovodi do povećanja troškova razvoja i proizvodnje novih lijekova.

Prema US Pharmaceutical Manufacturers Association, od 1977. do 1987., izdaci za istraživanje i razvoj (R&D) u američkoj farmaceutskoj industriji porasli su 321%, u usporedbi s prosječnim povećanjem sličnih izdataka u drugim industrijama (188%). Stalni rast troškova takvog rada jedan je od glavnih trendova u suvremenoj farmaceutskoj industriji. Prema mišljenju vodećih ekonomista, upravo je dostupnost financijskih sredstava koja omogućuju temeljna znanstvena istraživanja ono što od ukupne mase farmaceutskih tvrtki izdvaja skupinu lidera (20-30 tvrtki) koji su sposobni donijeti jedan ili dva nova lijeka u svjetskom farmaceutskom tržištu godišnje (na temelju jedne tvrtke).

Sve stroži sustav državne kontrole sigurnosti lijekova još je jedan čimbenik koji određuje značajno povećanje cijene novih lijekova. Na primjer, u Sjedinjenim Državama, strogi zahtjevi standarda FDA (Food and Drug Administration) jedan su od značajnih razloga koji ograničavaju ulazak niza temeljno novih lijekova na američko i svjetsko tržište. Kombinacija navedenih čimbenika određuje fenomen smanjenja neto dobiti za neke vodeće farmaceutske tvrtke.

Nije isključena situacija u kojoj će stvaranje novog lijeka biti nemoguće ne zbog nedostatka znanja i vještina, već zbog nedostatka financijskih sredstava. To uzima u obzir troškove farmaceutske industrije i vlastiti izvor financiranja za istraživanje i razvoj (stručne procjene odredile su troškove istraživanja pri stvaranju novog lijeka na 200 milijuna dolara ili više, a ukupni trošak dovođenja lijekova na tržište - na 500 milijuna dolara). Treba naglasiti da, između ostalih djelatnosti, farmaceutska industrija financira izdatke za istraživanje i razvoj iz vlastitih sredstava.

Farmaceutska industrija prolazi kroz značajne promjene

zbog povećanog rasta troškova istraživanja i razvoja, kraćeg razdoblja za patentom zaštićenu prodaju i dostupnosti generičkih lijekova. Njihov udio na farmaceutskim tržištima razvijenih zemalja trenutno se kreće od 30 do 50%. Jedna od prvih reakcija farmaceutske industrije na interes za generičke lijekove bila je poboljšanje istraživanja i razvoja te smanjenje vremena za tržište za nove proizvode. Stoga su vodeće farmaceutske tvrtke smanjile vrijeme za razvoj novog proizvoda s 10-12 na 8-9 godina i predviđaju da će dostići razinu od 5-6 godina. Ipak, istraživački sektor suočen je s hitnim zadatkom pronalaženja novih, jeftinijih načina za stvaranje lijekova.

Nedvojbeni čimbenik komercijalnog uspjeha u farmaceutskoj industriji je razvoj novih koncepata za stvaranje lijekova. Njihova provedba iznimno je rijedak događaj i u pravilu je moguća samo zbog temeljnih promjena u znanstvenom, proizvodnom i prodajnom sektoru farmaceutskog tržišta. Međutim, statistike posljednjih godina pokazuju da sve veći volumen dobiti tvrtki pada na udio novih lijekova. Tako su od 1976. do 1981. tvrtke koje su poslovale na američkom tržištu činile do 22% dobiti i 28% prodaje za tvrtke koje djeluju na američkom tržištu, od 1982. do 1987. 31 odnosno 37%, a od 1988. 1993. - - 44 i 49%.

Tipičan primjer podcjenjivanja potencijala novog pristupa razvoju lijekova je povijest stvaranja i uvođenja antibiotika (penicilina) u medicinsku praksu, kada su novi koncept, odbačen u Europi, briljantno implementirali američke farmaceutske tvrtke. To je bio jedan od glavnih razloga gubitka vodećih pozicija tvrtki u Starom svijetu u mnogim područjima farmaceutskog poslovanja.

Do glavnog ekonomske faze razvoj globalne farmaceutske industrije uključuje sljedeće:

formiranje novih znanja o drogama;

razvoj nove tehnologije za proizvodnju lijekova;

stvaranje lijekova koji mogu izliječiti dosad neizlječive bolesti ili značajno superiorniji u djelotvornosti od onih poznatih na tržištu;

širenje tržišta;

pojava novih financijskih mogućnosti za farmaceutske tvrtke;

ulazak u industriju kao cjelinu na novu razinu kvalitete. Ova važna faza u odvajanju farmacije od kemijske industrije

započeo je prvi korak u zaseban industrijski sektor gospodarstva

40-50-ih godina XX stoljeća. a popraćen je naglim porastom proizvodnje i prodaje farmaceutskih proizvoda. Do formiranja farmaceutske industrije došlo je zahvaljujući širokoj upotrebi kemijska sinteza za dobivanje droge. I sljedeća, ne manje važna faza u razvoju farmaceutske industrije bila je uvođenje biotehnologije. Na njihovoj osnovi nastali su antibiotici, serumi, cjepiva, enzimi. S makroekonomskog stajališta, upotreba biotehnologije svrstala je farmaceutsku industriju među najvažnije sektore gospodarstva. Do kraja XX stoljeća. bilo je oko 400 biotehnoloških tvrtki u Europi, jedna trećina broja u Sjedinjenim Državama. Više od polovice farmaceutskih tvrtki osnovano je nakon 1985. Prema mišljenju stručnjaka, obujam globalne prodaje bioloških proizvoda raste brže od prodaje tradicionalnih sintetičkih lijekova. Dakle, u prvoj polovici 90-ih stopa rasta prodaje bioloških proizvoda procijenjena je na 42% (više od 8% godišnje).

Pojava genetski inženjering pridonijeli stvaranju visokoproduktivnih sojeva mikroorganizama-proizvođača, kao i novih generacija antibiotika, aminokiselina i vitamina. Valja napomenuti da provedba genetski inženjering tehnologije će zahtijevati transformaciju javne svijesti i razvoj novih etičkih normi.

Daleka perspektiva je genska terapija, koja uključuje korištenje lijekova koji djeluju na razini genetskih promjena u stanicama. Međutim, problemi povezani s visokim stupnjem rizika u razvoju proizvoda genetski modificiranih ne dopuštaju nam pouzdano predvidjeti korištenje ovog koncepta kao temeljnog za prevladavanje krize inovacija u razdoblju od 2000. do 2005. godine. Ti problemi uključuju mali postotak razvijenih proizvoda dostiže treću fazu, klinička ispitivanja, nesavršenosti u relevantnom području zakonodavstva, etička pitanja i nepovjerenje investitora.

Jedan od najnovijih napredaka u tehnologiji na farmaceutskom tržištu je stvaranje optički čista kiralna LV. Ovaj pristup se pokazao vrlo učinkovitim farmakološki i komercijalno. Ako je krajem 1980-ih globalna prodaja kiralnih lijekova iznosila 10-15 milijardi dolara, onda je 1994. tržište lijekova na bazi čistih enantiomera doseglo 45 milijardi dolara, a početkom 21. stoljeća, prema prognozi, mogao doseći 70 milijardi dolara. Međutim, mogućnost korištenja ovog pristupa ograničena je popisom tvari s optički aktivnim molekulama, kao i nekim tehnološkim problemima. Dakle, uz konvencionalne metode odvajanja (dijastereoizomerne, enzimske), velika količina

potezi; često korištena asimetrična sinteza također još ne zadovoljava industrijske ekonomske zahtjeve.

Brojni stručnjaci pretpostavljaju korištenje načela kombinatorna kemija kao ključna tehnologija koja omogućuje dobivanje i optimizaciju lijekova za naknadno biološki skrining(vidi dolje za više detalja). Brojnost saveza između vodećih proizvođača i tvrtki specijaliziranih za kombinatornu kemiju ukazuje na značajan potencijal ovog pristupa. Do danas je implementirana implementacija osnovnog principa kombinatorne kemije - stvaranje računalnih “kemijskih knjižnica”. Međutim, praktični uspjesi ove strategije su još uvijek prilično skromni zbog visoke složenosti računalnog modeliranja stvarnih receptora i uvjeta za njihovu interakciju s molekulama.

Na sl. 1 shematski odražava značajke razvoja znanstvenih i tehnoloških pogleda u području stvaranja lijekova.

Prapovijesno		Korištenje prirodnih resursa u liječenju
puta				(biljke, životinje, minerali)
Srednji vijek		Izolacija aktivnih sastojaka iz prirodnih sirovina
			Laboratorijske kemijske metode
		Dodjela prirode							Sinteza spojeva
		ral biološki							te dodjelu farmakoloških
		ski aktivni							geološki učinkovit
									komponente
		Industrijske tehnologije za proizvodnju lijekova
				Stvaranje							Primanje
				lijekovi na temelju
											nove forme
	kemijski			nova biljka
											poznati
				nogu i životinje
											droge
				prirodne sirovine
											Kiralni
											ljekovita
											nim tvarima

sl. 1. Glavni pravci razvoja znanstvenog i tehnološkog razvoja u području stvaranja lijekova

Pokušaji menadžmenta vodećih tvrtki da održe snažan gospodarski učinak suočeni s kritičnim rastom troškova istraživanja i razvoja i pojačanom konkurencijom s tvrtkama generičkih lijekova rječito odražavaju aktivna spajanja farmaceutskih tvrtki koja su bila vrlo karakteristična za 1985.-1997. Vertikalna i horizontalna konsolidacija u farmaceutskoj industriji dovodi do naglog povećanja udjela na svjetskom farmaceutskom tržištu koje kontrolira 10 vodećih tvrtki: 80-ih godina - oko 35%, 90-ih - više od 40%, a prognoza za prvu desetljeće XXI stoljeća. iznosi 50-60%. Strategija spajanja postigla je svoje ciljeve: na kraju XX.st. stopa rasta proizvodnje svjetske farmaceutske industrije iznosila je 15-20% godišnje, a prosječna razina dobiti odgovarala je 18-30%.

Što se može prognozirati u pogledu mogućnosti pojave novih koncepata za stvaranje lijekova? Analiza stanja na svjetskom farmaceutskom tržištu i znanstvenih publikacija, koju su proveli stručnjaci, sugerira da će najbrže rastući sektori farmaceutske industrije biti biotehnološka poduzeća i tvrtke koje proizvode kiralne lijekove. Međutim, kao što je već napomenuto, osnovni koncepti stvaranja novih lijekova koji su u osnovi ovih pristupa ne pokrivaju nedostatak inovativnosti, što, uz pogoršanje napetosti u epidemiološkoj sferi, dodatno pogoršava potrebu traženja temeljno novih pristupa stvaranju droga.

GLAVNE KLASIFIKACIJE LIJEKOVA

Postoji mnogo vrsta klasifikacije lijekova. Po priroda radnje mogu se podijeliti u tri kategorije:

farmakodinamički lijekovi koji djeluju korektivno na tijek poremećenih fizioloških procesa;

dijagnostički alati dizajnirani da prepoznaju bolest, kao i da je prate tijekom liječenja.

Ovaj pristup odražava učinci lijekova na određeni fiziološki sustav : središnji živčani sustav (CNS), krvni sustav,kardio-vaskularnisustav, psiha

è itd. U svakoj od ovih podpodjela lijekovi se obično grupiraju u skladu s njihovom kemijskom strukturom.

Pogodnije za kliničare nosološki(od grčkog nosos - bolest) klasifikacija, u kojoj se distribucija lijekova u skupine provodi ovisno o farmakoterapijsko djelovanje za liječenje određenih bolesti

(kardiovaskularni, psihotropni, gastrointestinalni, itd.). U ovom slučaju lijekovi koji se razlikuju po kemijskoj strukturi spadaju u jednu skupinu. Ova se klasifikacija koristi u nekim referentnim knjigama lijekova, posebice M. D. Mashkovsky, kao i u udžbenicima iz farmakologije. U farmaceutskoj kući usvojena je kemijska klasifikacija lijekova, budući da ona u osnovi omogućuje distribuciju lijekova po skupinama prema njihovoj kemijskoj prirodi i strukturi, iako je ova podjela često teška i uglavnom proizvoljna. Kemijska klasifikacija se često koristi pri razmatranju materijala u udžbenicima na računalu, kao iu znanstvenim i primijenjenim radovima za rješavanje sljedećih problema:

istraživanje o metodama proizvodnje lijekova;

uspostavljanje veze između strukture i farmakološkog djelovanja;

za razvoj metoda za farmaceutsku analizu na temelju kemijskih i fizikalnih svojstava lijekova.

U ovom sustavu svi lijekovi se dijele na anorganske i organske, iako se na taj način ne može izbjeći uvjetni pristup. Na primjer, postoje mnogi lijekovi koji sadrže atome metala, složene spojeve i jednostavno mješavine anorganskih tvari

è organski spojevi (mnoge soli, složeni lijekovi itd.). Imajte na umu da organski lijekovi, kao i organski spojevi općenito,

sindikata, puno više (oko 90%) nego anorganskih, što ne znači da su anorganski lijekovi neperspektivni.

Organski lijekovi se dijele na derivate alifatskog, alicikličkog, aromatskog i heterocikličkog niza, a zatim - po klasama: zasićeni i nezasićeni ugljikovodici, halogenirani derivati, alkoholi, aldehidi, ketoni, kiseline i njihovi brojni derivati ​​itd. Heterociklički lijekovi su sistematizirani prema tipu osnovnog heterocikla. Naravno, takva podjela ne dopušta uvijek jasnu klasifikaciju vrlo velikog broja lijekova koji sadrže različite funkcionalne skupine i/ili heterocikle.

Prirodne biološki aktivne tvari, koje često imaju složenu kemijsku strukturu, obično se razmatraju zasebno i među njima se izdvajaju sljedeće klase: terpeni, alkaloidi, hormoni, vitamini, mnogi antibiotici itd. To su organski spojevi koji sudjelovati u regulaciji bilo koji funkcioniraju tijela i imaju specifičan učinak.

Navedene karakteristike ne isključuju ulogu steričkih i kiralnih faktora, skupina točkaste simetrije molekula i konformacijskih parametara. Svi ovi čimbenici utječu ne samo na komplementarnost lijeka odgovarajućeg cilja, već također mogu igrati odlučujuću ulogu u određivanju vrste aktivnosti.

Klasifikacija anorganski lijekovi provodi se u skladu s položajem elemenata u periodnom sustavu D.I. Mendelejeva i za glavne klase spojeva (soli, oksidi, hidroksidi, složeni spojevi). Prilikom procjene mogućnosti i ograničenja klasifikacije za karakterizaciju odnosa između kemijske strukture i farmakološkog djelovanja lijekova, potrebno je obratiti pozornost na sljedeću okolnost: iako su lijekovi različitih farmakoterapijskih skupina zastupljeni u svakoj skupini periodnog sustava, u u nekim slučajevima mogu prevladati lijekovi određenog djelovanja.

Budući da gore navedene klasifikacije nisu lišene nekih nedostataka, FH koristi mješovite klasifikacije u kojem se istodobno uzimaju u obzir različite karakteristike. Jedna od varijanti ovog pristupa je klasifikacija koju je predložio P.J. Sadler. To se prvenstveno odnosi na biološku aktivnost metalnih kompleksa i njihovu upotrebu u osobnim računalima. Trenutno su metalni kompleksi intenzivno razvijeno područje kemije, koje je od velikog primijenjenog značaja za medicinu. Osnovno načelo Sadlerove klasifikacije je podjela lijekova u tri glavne skupine. mehanizmom djelovanja, budući da se upravo u mehanizmu djelovanja lijeka najpotpunije ostvaruje odnos struktura-funkcija. Ovaj pristup uzima u obzir i kemijski i farmakološki aspekt problema.

Prva skupina spojeva uključuje one koji mogu (i trebaju) ostati vezani za metal u trenutku kada dosegnu odgovarajući cilj u tijelu. Za ovu LP grupu bitno je da korištena tvar ostala je potpuno ili djelomično nepromijenjena na meti u usporedbi s početnim stanjem.

U drugoj skupini spojeva, metalni ioni su obično kinetički labilni, a priroda početnih liganada je od manjeg značaja za ispoljavanje aktivnosti u meti (iako ligandi mogu imati velik utjecaj na apsorpciju i distribuciju lijeka).

Funkcija liganda u ovoj skupini je transport : ligand potiče isporuku lijeka do cilja, ali praktički ne utječe (ili samo neznatno) na biološku aktivnost metala u odnosu na metu.

U trećoj skupini jedna od funkcija metala može biti isporuku biološki aktivnog liganda do cilja... Ovi aktivni ligandi mogu uključivati ​​organske lijekove, sredstva koja ciljaju metale u aktivnom centru različitih enzima itd.

Treba napomenuti da Sadlerova klasifikacija nije kruta: neki lijekovi se mogu svrstati u više od jedne klase, dok drugi još nisu pronašli odgovarajuće mjesto u njoj zbog nedostatka informacija o mehanizmu njihova djelovanja. Osim toga, nije dovoljno iscrpan, jer se uglavnom bavi metalnim kompleksima.

Pozitivne karakteristike Sadlerove klasifikacije uključuju pokušaj sagledavanja djelovanja anorganskih i organskih lijekova u tijelu s jedinstvenog stajališta, budući da terapija može postati sofisticiranija zbog njihove češće kombinacije. Također je važno da pitanje oblika u kojem djelatna tvar lijeka može postojati nakon njegovog unošenja u organizam ne ispada iz razmatranja, a također se uzima u obzir organotropijaËÑ.

 nedavno se u zdravstvenu praksu postupno uvodi sistemski valeološki pristup ( valeologija od lat. valeo - biti zdrav i Grk. logos – riječ, učenje). Dakle, pojam "valeopharmakologija" već je nadaleko poznat, označavajući jedan od odjeljaka farmakologije. Valeofarmakologija proučava farmaceutska i parafarmaceutska sredstva koja se koriste za postizanje i održavanje zdravlja ljudi pod utjecajem promjenjivih čimbenika vanjskog i unutarnjeg okruženja. Međutim, klasifikacija valeofarmakoloških lijekova (VFLS) još nije razvijena, što otežava razvoj valeofarmakologije kao znanosti i njezino uvođenje u praksu farmaceutskog marketinga.

Tradicionalna farmakoterapijska klasifikacija lijekova usmjerena je na populacijsku skupinu (36%) sa specifičnim medicinskim indikacijama za uporabu lijekova, a neprihvatljiva je za ostatak (64%) potencijalnih korisnika droga. Problem klasifikacije VFLS-a nije moguće riješiti izoliranim klasifikacijskim načelima: prema mehanizmu djelovanja, organotropiji, kemijskoj strukturi, podrijetlu. Klasifikacija WFFS temelji se na principima koji su nastali kao rezultat integracije zapadnih i istočnih koncepata zdravlja. Glavni princip je svrsishodnost, sekundarni je smjer djelovanja. Organotropija, podrijetlo, mehanizam djelovanja uzimaju se u obzir u manjoj mjeri.

Svi farmaceutski i parafarmaceutski proizvodi podijeljeni su u četiri skupine:

adaptogeni - sredstva za održavanje dovoljnih adaptivnih rezervi zdrave osobe; to uključuje multivitamine, antiseptike, minerale, hitnu prevenciju infekcija, proizvode za planiranje obitelji, cjepiva i toksoide, proizvode za osobnu higijenu itd.; korištenje ovih lijekova preporučljivo je za osobe s bilo kojim zdravstvenim stanjem;

protektori - sredstva za zaštitu i optimizaciju napregnutih adaptivnih sposobnosti osobe koja je u prenosološkom stanju ili je izložena ekstremnim utjecajima; tu spadaju angioprotektori, enteroprotektori, dermatoprotektori, stabilizatori membrane, antihipoksanti, itd.;

korektori su sredstva koja povećavaju smanjene rezerve ljudske prilagodbe i mogu ispraviti "granične" povrede u radu organa i sustava; to su antioksidansi, korektori ponašanja, nootropi, korektori hematopoeze, neuromodulatori, enterosorbenti, imunokorektori, korektori funkcija gastrointestinalnog trakta, korektori funkcija endokrinog sustava itd .;

farmakoterapijska sredstva - sredstva za liječenje bolesnika s određenom nosologijom i simptomima (s manifestacijama neprilagođenosti).

Za razliku od farmakoterapijskih sredstava, adaptogeni, protektori i korektori čine arsenal VFLS-a čija je svrha očuvanje i jačanje zdravlja, a ne liječenje bolesti.

KOLIČINA, NAZIV, CIJENA, SIGURNOST LIJEKOVA

Broj lijekova procjenjuje se na stotine tisuća i stalno raste, no do kraja 90-ih godina u svijetu je korišteno oko 5000 lijekova. Treba imati na umu da se mnogi od njih uklanjaju iz proizvodnje, jer zastarevaju i zamjenjuju se novima, učinkovitijima i sigurnijima.

Farmakopeje različitih zemalja (tj. službene smjernice za farmaceute koje sadrže opis svojstava, načina pripreme, skladištenja, kontrole kvalitete, doza primjene, terapijskih recepata) broje od 2 do 15 tisuća lijekova. S jedne strane, takvo obilje lijekova u smislu terapijskih mogućnosti olakšava posao liječniku, ali s druge strane, raznolikost lijekova koji se koriste u

liječenje čak i jedne bolesti (uzimajući u obzir njihovu učinkovitost, nuspojave, kompatibilnost s drugim lijekovima), značajno otežava rad liječnika. Stoga je još 1977. WHO predložio da se samo oko 200 lijekova smatra glavnim, koji su učinkoviti, dovoljno sigurni, imaju izraženo poznato terapeutsko djelovanje i mogu se proizvoditi masovno po pristupačnim cijenama, budući da nisu zaštićeni patentno pravo. Od tada je ovaj popis nekoliko puta revidiran i na njemu su unesene manje izmjene (oko 300 lijekova).

Referentna knjiga "Esencijalni lijekovi" sadrži oko 450 lijekova; "Registar lijekova Rusije" 1998. godine uključivao je oko 4,5 tisuća lijekova, a u "Popisu lijekova vitalnih za stanovništvo Republike Bjelorusije" navedena su 274 lijeka (potpuni popis ljudskih bolesti, odnosno nozoloških jedinica , iznosi oko 10 tisuća). Takvi popisi omogućuju farmaceutskoj industriji izradu planova za što potpunije i najprikladnije opskrbu stanovništva lijekovima, a liječnici se mogu jasnije snalaziti u mogućnostima liječenja određenih bolesti.

Među najčešće korištenim lijekovima, prvo mjesto zauzimaju kardiotropni lijekovi za liječenje bolesti kardiovaskularnog sustava (18%); dalje - baktericidna sredstva i lijekovi protiv infekcija (17%), među kojima vodeće mjesto pripada sistemskim antibioticima. Mogu se imenovati sljedeće aktivne tvari: acetilsalicilna kiselina, askorbinska kiselina, ampicilin, kloramfenikol, digoksin, eritromicin, nitroglicerin, heparin, tetraciklin, vitamini, bisakodil, furosemid, diazepam, rezerpin, ibuprofen i mnoge druge.

Svake godine farmaceutske tvrtke sintetiziraju desetke tisuća novih kemijskih spojeva koji se testiraju na biološko djelovanje na mnogo načina. To uključuje do 100 vrsta i više specifičnih aktivnosti (antitumorsko, antibakterijsko, antivirusno, antikonvulzivno, radioprotektivno, analgetsko, nootropno, itd.). U prosjeku, samo jedan od 10 tisuća spojeva odabranih za ispitivanje dospijeva do potrošača u obliku lijekova. U idealnom slučaju, takva provjera je potrebna za svaki novosintetizirani kemijski spoj (oko 500 tisuća godišnje). Prema procjenama iz 2000. godine, stvaranje modernog originalnog lijeka i njegovo uvođenje na tržište u inozemstvu traje 8-15 godina i košta 300-800 milijuna dolara; unatoč tome, uvijek postoji rizik od povlačenja lijeka iz proizvodnje zbog nekih neobjašnjivih ili dugoročnih učinaka. Uobičajeno trajanje djelovanja većine lijekova na zapadnim tržištima je godinu i pol, iako postoje dugovječni lijekovi (na primjer, aspirin je poznat od 1899.).

GLAVNI PRAVCI I PERSPEKTIVE ZA STVARANJE LIJEKOVA

IZVORI DOBIVANJA LIJEKOVA

Svi lijekovi se mogu podijeliti u tri skupine:

potpuno sintetički (većina njih, oko 80%);

prirodni spojevi;

polusintetički, odnosno dobiveni na bazi prirodnih tvari.

Na sl. 2 shematski su prikazani tradicionalni izvori dobivanja novih lijekova.

Povrće					Životinje		Sintetičke kemikalije
materijala							iCal veze
Ekstrakti			Pojedinačni kemijski spojevi		Bioregulatori i metabolički međuprodukti		Proizvodi kemijske sinteze izvan cilja		Proizvodi usmjerene sinteze

Bakterijski

proizvodi

Istraživanje farmakološke aktivnosti i razvoj oblika doziranja

LIJEKOVI

sl. 2. Tradicionalni izvori dobivanja novih lijekova

Brojčana superiornost sintetskih lijekova, naravno, ne znači da su druge skupine lijekova nevažne ili neperspektivne, budući da potonje uključuju takve klase spojeva kao što su alkaloidi, srčani glikozidi, polisaharidi, mnogi vitamini i antibiotici itd.

Većina prirodnih i polusintetskih lijekova ima vrlo složenu kemijsku strukturu, a njihova potpuna kemijska sinteza trenutno je otežana ili nemoguća. Mikrobiološkom sintezom sada se dobivaju mnogi antibiotici, prirodne aminokiseline, steroidni spojevi, peptidni hormoni, uključujući inzulin, interferone, antitijela itd. U posljednje vrijeme ovaj put je postao iznimno aktualan i ima dobre izglede.

Treba napomenuti da je ekonomičnije dobiti sintetički mnoge važne lijekove, prethodno tradicionalno izolirane iz prirodnih izvora (aminokiseline, kloramfenikol, kofein, dopamin, prostaglandini, gotovo svi vitamini itd.).

Izvori dobivanja anorganskih lijekova su mineralne sirovine: vode jezera, mora, podzemni izvori, minerali, rude, kemijski proizvodi.

Za sintezu sintetskih organskih lijekova koriste se proizvodi nafte, plina, ugljena, uljnih škriljaca, treseta, drva, biljnih i životinjskih sirovina. Na primjer, takvi važni proizvodi kao što su metanol, aceton, octena kiselina, fenoli, furfural, glukoza, etilni alkohol itd. proizvode se samo od drva.

Biljne sirovine su vrlo obećavajuće za proizvodnju lijekova: lišće, pupoljci, kora, korijenje, plodovi raznih biljaka. Tako se sintetiziraju mnoga eterična i masna ulja, smole, bjelančevine, ugljikohidrati, glikozidi i drugo, koji se ili izravno koriste kao lijekovi ili kao sirovina za njihovu proizvodnju. Iz ljekovitih biljaka poznatih u narodnoj medicini najprije su izolirane mnoge temeljno nove skupine lijekova za zacjeljivanje rana, liječenje kardiovaskularnih bolesti, psihičkih poremećaja, onkoloških bolesti itd., a potom su dobile veliku važnost.

Interes za biljke kao izvor biološki aktivnih tvari pojavio se davno. Opsežne informacije o ljekovitim biljkama prikupljane su tisućama godina. U drevnim egipatskim papirusima pronađen je opis oko 70 biljaka, uključujući ulja dature, opijuma, mente, aloe, ricinusova i kamfora, koja se i danas koriste. Još je Hipokrat opisao 230 ljekovitih biljaka, a Dioskorid je njihov broj povećao na 500. U knjizi Farmakognozija god.

medicine“, koju je napisao Abu Raikhan Biruni, suvremenik Ibn Sine (Avicenna), navodi se već 750 vrsta. U drugoj polovici XIX stoljeća. oko 3500 biljaka korišteno je u različitim regijama Rusije. Godine 1898. botaničar G.L.Dragendorf imao je podatke o 12 tisuća ljekovitih biljaka. Nažalost, još uvijek je malo sveobuhvatno proučavanih biljaka u skladu sa zahtjevima suvremene znanosti. Njihovo istraživanje je vrlo težak zadatak, budući da je svaka biljka složena mješavina komponenti. Ipak, oko 30% lijekova koji se koriste u medicini dobiva se iz ljekovitih sirovina.

Istraživanja vodenih organizama, posebno morskih, imaju velike izglede za dobivanje lijekova za različite namjene: vitamine, prostaglandine, polienske kiseline, LP joda i broma, antioksidanse i dr. za zaustavljanje rasta malignih tumora i uništavanje metastaza, te sastav žutog mekog koralja pokazao je visoku antimetastatsku aktivnost u nekim vrstama raka. Još jedno otkriće - Pseudopterogorgia elizabethae - superiorno je u djelovanju od poznatog hidrokortizona i može pomoći u liječenju psorijaze i artritisa.

Analiza kemijske prirode izvora proizvodnje lijekova važna je faza u razumnom izboru racionalnih uvjeta sinteze. Omogućuje vam procjenu mogućih nečistoća i odabir metoda za pročišćavanje tvari: na primjer, nečistoće bakra, srebra, olova u spojevima bizmuta, nečistoće bakra u spojevima željeza, nečistoće bakra, aluminij u spojevima cinka itd.

Uloga kemije u stvaranju novih lijekova je ogromna. Kemičar koji želi postati farmakokemičar mora imati određena znanja iz područja biologije, fiziologije, biokemije, imunologije, farmakologije i, naravno, farmaceutske kemije.

GLAVNI PRAVCI I FAZE POTRAŽENJA LIJEKOVA

Jedno od glavnih područja farmaceutske kemije je traženje i uvođenje u praksu novih, učinkovitijih i sigurnijih lijekova. Stvaranje visoko učinkovitih lijekova i njihovo uvođenje u kliničku praksu 60-ih – 70-ih godina XX. stoljeća. postalo moguće zahvaljujući uspješnom završetku rada na proučavanju ekstrakata prirodnih proizvoda biljnog svijeta, životinjskih tkiva, izolaciji modifikacija pojedinih biološki aktivnih tvari i korištenju njihovih ljekovitih svojstava otkrivenih tijekom općeg probira (sustavno ispitivanje različitih tvari za djelovanje).

Za stvaranje novog lijeka potrebna su značajna sredstva i naporan rad mnogih znanstvenih i praktičnih radnika. Od ukupnih troškova stvaranja lijeka i njegovog lansiranja na tržište, oko 40% otpada na proces izuma, što je oko 200 milijuna dolara. Ovaj ogroman iznos uključuje i cijenu neuspješnih pokušaja. Utvrđeno je da se samo jedan od tri lijeka pokazuje prilično uspješnim u smislu povrata troškova, a samo jedan od pedeset postaje "div" s prometom od milijardu dolara.

 Rješavajući problem racionalnog traženja i dizajna biološki aktivnih tvari, mogu se razlikovati dva glavna smjera - potraga za novim lijekovima i poboljšanje poznatih lijekova.

 praksa primjene u farmaceutskoj i medicinskoj kemiji

Postoji nekoliko osnovnih pristupa potrazi za novim lijekovima.

1. Temeljna istraživanja biokemijskih uzroka bolesti. Ovaj put je posebno najteži i dugotrajniji

da je naše znanje o biokemijskim procesima tijekom funkcioniranja ljudskog tijela u zdravlju i bolesti u većini slučajeva vrlo ograničeno. Međutim, gotovo svi problemi se mogu riješiti na ovaj način - duboko proučavanje i razumijevanje prirode bolesti na molekularnoj razini... U ovom slučaju možete ispraviti patologiju djelovanjem na različite regulatorne mehanizme - enzime, hormone, neurotransmitere... Strategija traženja lijekova u biti ovisi o početnim podacima o već poznatim lijekovima, ciljevima njihovog djelovanja itd. Ti su podaci nužni za traženje spojeva visoke i selektivne bioaktivnosti i konvencionalno se dijele u četiri glavne kategorije:

poznate su strukture receptorskog è liganda;

struktura receptora je poznata, ali struktura liganda je nepoznata;

struktura liganda je poznata, ali struktura receptora je nepoznata;

strukture receptora i liganda su nepoznate.

Pojam "receptor" u širem smislu koristi se za označavanje bilo koje makromolekule - mete lijekova u tijelu, a izraz "ligand" - za bilo koji endogeni spoj koji je u interakciji s ovim receptorom.

Proučavanjem metaboličkih proizvoda i njihovih kemijskih derivata na temelju poznatih lijekova, postaje moguće procijeniti mehanizam biotransformacije. Ponekad su metaboliti aktivniji od izvornih molekula ili imaju drugačiji karakter djelovanja, što može pokrenuti stvaranje novog lijeka. Ove studije su dopunjene proučavanjem nuspojava na tijelo lijekova koji se koriste u praksi ili prolaze

testovi.

2. Izolacija iz prirodnih izvora kao model spoja svojstvenog tijelu (endogenog) ili koji na njega djeluje, sinteza analoga takvog spoja (uključujući istraživanje i analizu podataka o populaciji

Noa i tradicionalna medicina). Proučavanje lijekova koji imaju najveći uspjeh na farmaceutskom tržištu pokazuje da se oko 50% njih dobiva iz prirodnih tvari ili su izravno prirodni spojevi. Međutim, probir prirodnih tvari nije glavni put u procesu pronalaska lijekova i, prema stručnjacima, kupnja prirodnih tvari u prosjeku ne čini više od 10% procjene za stvaranje zbirke spojeva. Trenutno najveća zbirka podataka o izoliranim i karakteriziranim prirodnim tvarima obuhvaća oko 100 tisuća spojeva, dok stvarni svijet sadrži desetke milijuna tvari. To ukazuje da izolacija prirodne tvari i uspostavljanje njezine strukture traje dugo i značajno

materijalni troškovi.

3. Dobivanje kemijski modificiranih struktura - analoga poznatih lijekova, čije je djelovanje dokazano. Ova metoda

poboljšanje postojećih lijekova razvijeno je bolje od drugih metoda, budući da promjenama u molekularnoj strukturi lijekova često je moguće otkloniti nuspojave, povećati aktivnost i selektivnost djelovanja. Glavna ideja iza kemijske modifikacije je da strukturno slični spojevi imaju sličan učinak.... Sustavnim mijenjanjem strukture molekule može se dobiti spoj željenih svojstava. Poteškoća leži u činjenici da je broj mogućih promjena čak i za male molekule iznimno velik, a istraživač treba razvrstati mnoge mogućnosti. Poznato je da je priroda radnje

Viya lijek je određen ne samo sličnošću strukture. Sastoji se od elektroničkih, steričkih i transportnih svojstava spoja. Strukturne promjene utječu na svaki od ovih čimbenika različito, pa su strukturne sličnosti često neprikladne.

4. Probir kemijskih spojeva i prirodnih tvari.

Prvi put je skrining u stvaranju lijekova primijenjen početkom XX. stoljeća. P. Ehrlicha za dobivanje antisifilitičkih sredstava na bazi organskih spojeva arsena.

Prva faza u potrazi i osmišljavanju lijekova u pravilu se sastoji u identifikaciji i sintezi novih biološki aktivnih tvari, obično tzv. osnovne veze, a u stranoj farmaceutskoj literaturi - vodeće veze(olovo-spoj). Vodeći spoj je svojevrsni strukturni prototip budućeg lijeka, na temelju kojeg se lijek stvara u budućnosti.

U povijesti stvaranja droga ima dosta primjera kada je vodeći spoj slučajno pronađen. Tako je otkriven nitroglicerin koji je doveo do sinteze mnogih estera alifatskih alkohola s dušičnom kiselinom, te penicilina, na temelju kojeg su sintetizirani njegovi brojni analozi i derivati.

Međutim, obično je početna pretraga povezana sa sustavnim ispitivanjem (probirom) različitih tvari na aktivnost. Postoje dvije vrste toga:

proučavanje u jednom biološkom testu velikog broja spojeva;

proučavanje nekoliko spojeva originalne strukture u mnogim biološkim testovima.

Ove metode su naporne i skupe, ozbiljno ograničavaju provjeru vrlo velikog potencijalnog skupa tvari. U probiru se ponekad koristi izraz hit-spoj, što znači "pogoditi metu", odnosno identificirati spoj s fiziološkom aktivnošću. Zatim se ispituju veze sa sličnom strukturom, od kojih se odabire vodeća veza.

Vodeći spoj može se dobiti ne samo organskom sintezom, već i izoliran iz prirodnih izvora. Taxol, učinkovito sredstvo protiv raka, primjer je vodećeg spoja pronađenog kroz sustavno ispitivanje prirodnih spojeva.

U suvremenoj farmaceutskoj industriji postoji nekoliko strategija za usmjerenu potragu za vodećim spojem. Razvojem računala i robotike tzv ukupno, stream-

ny ili solid screening(High Throughput Screening, HTS), što je masivno biološko ispitivanje kemijskih spojeva, odnosno ispitivanje biološke aktivnosti svih novih spojeva, bez obzira na njihovu strukturu i svrhu dobivanja (npr. kao pesticid ili stabilizator za plastike). U mnogim kemijskim i farmaceutskim centrima tvar se ispituje na 30-70 ili više vrsta specifične aktivnosti in vitro i in vivo. U tim se testovima odbacuju neaktivne i slabo aktivne tvari, otrovni, pretjerano skupi ili radno intenzivni spojevi za sintezu.

Ako se pronađe terapeutski učinak, tvar se podvrgava daljnjem dubinskom ispitivanju. Sinteza srodnih spojeva (analoga) također je u tijeku kako bi se pronašli najaktivniji i najsigurniji spojevi u ovoj seriji. Metoda kontinuiranog probira obično se koristi za testove s pomakom liganda obilježenim radioaktivnim atomima i inhibicijom enzima. Među uspjesima metode kontinuiranog probira može se istaknuti proizvodnja lovastatina, koji je postao vodeći spoj za novu generaciju lijekova koji snižavaju razinu kolesterola u krvi.

Razvoj metoda kontinuiranog probira doveo je do novog smjera u organskoj sintezi - sinteze “ kombinatorne biblioteke". Potonji su mješavina velikog (često vrlo velikog) broja spojeva dobivenih istom vrstom metode korištenjem niza sličnih reakcija i kontroliranog sastava. Ova smjesa se podvrgava totalnom pregledu, nakon čega se provodi identifikacija onih struktura smjese koje pokazuju biološku aktivnost. Krajem 1980-ih, problemi kombinatorne kemije odražavali su se samo u časopisima. Od tada je cijela industrija narasla ne samo da proizvodi velike količine spojeva ovom metodom za obogaćivanje kolekcija spojeva, već i opskrbljuje reagens farmaceutskim tvrtkama i oprema ih automatiziranom procesnom opremom tako da mogu stvarati vlastite biblioteke spojeva. Kvaliteta prikupljanja spojeva karakteriziraju sljedeći parametri:

broj priključaka;

kemijska raznolikost određena molekularnim kosturima i funkcionalnim skupinama;

stupanj preklapanja ove zbirke s drugim spojevima koji se mogu dobiti iz vanjskih izvora;

broj spojeva koji mogu komunicirati s proteinima;

broj spojeva koji vjerojatno ne stupaju u interakciju s proteinima;

broj spojeva sličnih (po nekom kriteriju) poznatim lijekovima;

broj spojeva koji nisu slični poznatim lijekovima;

broj molekularnih skeleta u odnosu na koji je malo vjerojatan brzi razvoj otpornosti mikroorganizama;

broj molekularnih kostura ili skupina koje ne uzrokuju neželjene nuspojave;

stupanj čistoće, polarnost, stabilnost spojeva;

trošak priključaka;

mogućnost prolaska testa i izrade prototipa lijeka. Budući da je broj veza u zbirci trenutno

vrijeme obično prelazi milijun, trošak kontinuiranog pregleda ostaje visok ako se treba provoditi svaki put za cijelu zbirku. Danas kvaliteta kolekcije znači veću potražnju za kupljenim spojevima ili mogućnost odabira onih spojeva koji će se provjeravati na tražena svojstva.

Problem kvalitete zbirke izravno je vezan uz takvu okolnost kao što je stabilnost spojeva, budući da neke tvrtke svoje kolekcije spojeva pohranjuju u zamrznutom obliku u kasetama, a kako bi iz kolekcije odabrale jedan ili drugi pojedinačni spoj, potrebno je odmrznuti cijelu kasetu. Tijekom procesa odmrzavanja – smrzavanja nije isključena mogućnost prodiranja vlage, što može dovesti do razgradnje tvari koje se lako hidroliziraju. Prema stručnim procjenama kvalitete postojećih zbirki, oko 30% spojeva u njima se već razgradilo ili njihova stvarna struktura ne odgovara kemijskoj formuli u bazi podataka.

Ciljana potraga za vodećom vezom često se provodi među već dobro poznatim lijekovima puštenim na tržište. Očito je da su u ovom slučaju generirane strukture, u pravilu, prilično slične svom prototipu (tzv. terapeutske kopije). Međutim, primjena ovog pristupa ima svoje specifičnosti: ako kao vodeći spoj služi poznati lijek s dovoljno izraženom nuspojavom, tom će se svojstvu posvetiti posebna pozornost u daljnjem razvoju lijeka. Primjerice, 80-ih se pokazalo da antiadrenergički Lijekovi (β-adrenergički blokatori), posebice atenolol, također imaju antihipertenzivni učinak. Stoga je slična struktura korištena kao vodeći spoj za stvaranje antihipertenziva

lijekovi koji ne bi imali β-blokirajuće djelovanje. To je dovelo do stvaranja kromakalima, prvog spoja koji djeluje isključivo na aktivaciju kalijevih kanala, što je dovelo do njegovog antihipertenzivnog djelovanja.

Početkom 1970-ih pojavila se stvarna mogućnost svjesnog dizajna vodećih spojeva na temelju informacija dobivenih zahvaljujući napretku bioorganske i bioanorganske kemije, molekularne biologije (posebno zbog uspostavljanja struktura nekih receptora i enzima od strane X. -analiza strukture zraka).

Ciljani dizajn je posebno učinkovit kada su poznate strukture receptora i liganda. U ovom slučaju možete koristiti metode računalna simulacija(vidi dolje za više detalja) za postizanje sljedećih ciljeva: poravnavanje šupljine receptora ili enzima i hipotetskih molekula i osiguravanje maksimalnog usklađenja veličine molekule s veličinom šupljine i maksimalnog međusobnog povezivanja uzimajući u obzir vodikove veze, elektrostatičko privlačenje, lipofilne interakcije, itd. Odgovarajuća strukturna baza podataka također se može pretraživati ​​za prikladnim trodimenzionalnim molekularnim fragmentom. Ako je supstrat receptora ili enzima peptidna molekula, onda je po analogiji moguće dizajnirati nepeptidnu molekulu (peptidomimetik) koja bi djelovala kao inhibitor ovog enzima. Klasičan primjer je korištenje N-sukcinil-L-prolin kao vodeći spoj za stvaranje antihipertenzivnog lijeka na temelju poznavanja mehanizma enzimske reakcije pretvorbe angiotenzina I u angiotenzin II (potonji povećava krvni tlak vazokonstrikcijom). Godine 1975., na temelju gornjeg spoja, sintetiziran je umjetni inhibitor enzima pretvorbe -

kaptopril.

Kao što je gore navedeno, pri projektiranju, optimizacija lijeka sastoji se u stvaranju sintetičke modifikacije strukture vodećeg spoja kako bi se povećala njegova aktivnost i selektivnost djelovanja, kao i smanjila toksičnost. Pristupi koji se koriste u ovoj fazi razvoja lijeka uključuju promjene u strukturi molekule, što dovodi do boljeg podudaranja između molekule i njezine mete u tijelu, na primjer, enzima ili receptora. Takvi pristupi često također uključuju sintezu strukturnih analoga vodećeg spoja. Budući da je broj mogućih analoga vrlo velik, racionalni pristupi se danas široko koriste za predviđanje koje supstituente treba koristiti. Glavne metode na

ova faza razvoja je računalno modeliranje i QSAR (Quantitative Structure - Activity Relationship). QSAR je matematički aparat koji vam omogućuje da povežete strukture kemijskih spojeva s njihovom biološkom aktivnošću (pogledajte dolje za više detalja).

Važna faza u razvoju lijeka je poboljšanje njegovih farmaceutskih i farmakokinetičkih svojstava na način da lijek bude prikladan za kliničku primjenu (na primjer, povećati njegovu topljivost u vodi ili kemijsku stabilnost, produžiti njegovo djelovanje itd. ). Taj se problem često rješava strukturnom modifikacijom, pa čak i posebnom sintezom novih struktura, a provode se sljedeći pristupi:

stvaranje bioizosterični spojevi(bioizoster je kemijska skupina koja može zamijeniti drugu kemijsku skupinu, malo mijenjajući trodimenzionalnu molekularnu strukturu i biološku aktivnost spoja);

stvaranje predlijekova (predlijekova) - spojeva koji nemaju izraženu biološku aktivnost, ali se mogu pretvoriti u aktivne spojeve bilo enzimskom reakcijom ili kemijskim putem (bez sudjelovanja proteinskog katalizatora);

stvaranje "mekih lijekova" - spojeva, čiji je farmakološki učinak lokaliziran na određenom mjestu; njihova distribucija na drugim mjestima dovodi do brzog uništenja ili inaktivacije (na primjer, ova strateška tehnika korištena je za stvaranje lijekova protiv glaukoma);

stvaranje" dvostruke droge»(Twin drugs) - biološki aktivne tvari koje sadrže dvije farmakoaktivne skupine kovalentno spojene u jednu molekulu (ova definicija isključuje kombinaciju dva lijeka u jednu molekulu soli); dvostruki lijekovi mogu biti identični i neidentični, odnosno imati iste ili različite skupine kao komponente.

Posebno treba napomenuti da posljednja vrsta modifikacije omogućuje provedbu raznih kombinacija koje značajno poboljšavaju aktivnost i farmakokinetička svojstva lijekova. Na primjer, ako je poznat enzim koji uništava lijek u tijelu, tada je moguće konstruirati binarnu molekulu koja u svojoj strukturi sadrži i fragment ovog lijeka i fragment inhibitora ovog enzima. Kada se ova molekula razgradi u tijelu, inhibicija enzima će dovesti do produljenja djelovanja ovog lijeka.

Svaka od navedenih vrsta modifikacija rezultira

zapravo stvarati nova kemijska struktura. Stoga treba imati na umu da novi kemijski spoj može imati manju aktivnost ili imati drugačiji farmakološki profil, te je stoga ovaj dio istraživanja usko povezan s QSAR stadijem.

U jednoj od faza ispitivanja na pokusnim životinjama provjereno akutna i kronična toksičnost tvari: životinjama se redovito ubrizgavaju nekoliko mjeseci (do 6 ili više) određene doze, a zatim se pažljivo traže znakovi nuspojava spoja. Istodobno se određuju funkcije svih tjelesnih sustava, biokemijski parametri krvi, nakon završetka primjene lijeka provodi se patološki pregled organa pokusnih životinja. Ova studija omogućuje procjenu ne narušava li lijek tijekom dugotrajne primjene funkcije organa i tkiva tijela, odnosno je li dugotrajna terapija ovim spojem sigurna. Farmakolog također utvrđuje druge moguće toksične učinke lijeka: njegov učinak na reproduktivnu funkciju(sposobnost stvaranja potomstva); embriotoksično djelovanje(sposobnost utjecaja na embrij); teratogeno djelovanje(sposobnost izazivanja deformiteta fetusa); mutageni učinak... Posebnim testovima se proučava učinak lijekova na imunitet, mogućnost njegovog kancerogenog učinka, alergena aktivnost itd.

Probir se sve više provodi biokemijskim testovima in vitro, mjerenjem afiniteta za receptor ili određivanjem inhibitorne moći enzima. Za proučavanje djelovanja antibiotika ili antiseptika, ispituje se njihov učinak na rast i razvoj uzoraka staničnih kultura, sojeva mikroorganizama ili pojedinih organa. Takvi pristupi imaju određene prednosti:

omogućuju vam da isključite laboratorijske pretrage na životinji

zahtijevaju malu količinu tvari (nekoliko miligrama);

pružaju mogućnost automatiziranog i rutinskog testiranja.

Slično je moguće proučavati biljne ekstrakte i proizvode fermentacije, koji se prvo podvrgavaju samo grubom pročišćavanju, a kada se pronađe aktivni sastojak, provodi se temeljitije pročišćavanje, izolacija i uspostavljanje kemijske strukture djelatne tvari.

Veze

sličan

i ekstrakti

veze

genomika

Biotehnološki

Prototipovi

društvo

droge

kandidat za drogu

Lipinski)

Knjižnica

virtualan

veze

veze

farmakologija,

metabolizam

sl. 3. Glavni pravci i faze potrage za novim lijekovima

Pojavljuju se nova područja njihova traženja, na primjer, ona povezana s razvojem stereofarmakologije.

Danas više nema sumnje da je čovječanstvo u procesu ponovnog promišljanja koncepta liječenja lijekovima. Trenutni trend u evoluciji lijekova i metoda liječenja

	Sinteza regulatora i metabolita
	energetski i plastični metabolizam
	Sinteza fitoterapeutskih lijekova
	Sinteza u redovima poznatih ljekovitih
Kemijski
usmjereno	Sinteza spojeva s programiranim
	svojstva (dizajn računalnih lijekova)
	Sinteza modifikacija u nizu polimorfnih
	ljekovite tvari
	Stereoselektivna sinteza eutomera
	i najaktivniji konformeri
	ljekovite tvari
	Odabir najaktivnijih proizvođača
Biološki	ljekovite tvari
	Metoda stvaranja genetskog inženjeringa
(biotehnologija)	aktivni proizvođači ljekovitih

sl. 4. Glavni strateški pravci kemijske i biološke sinteze lijekova

karakterizira prijelaz s grube na finu regulaciju. To odražava ne samo želju farmaceuta da slijede Hipokratovo načelo "ne škodi", već odgovara današnjoj stvarnosti čiji glavni problem nije samo zagađenje okoliša, već i onečišćenje čovjeka. tijelo sa stranim kemijskim spojevima – ksenobioticima. Poznato je da samo s prehrambenim proizvodima oko 10 tisuća biološki stranih kemijskih spojeva ulazi u ljudsko tijelo. Začepljenje unutarnjeg okoliša oboljele osobe sintetičkim ksenobioticima poprima zdravstveno opasan karakter, ako se ima u vidu da farmaceutskim tržištem kruži više od 16 tisuća ljekovitih tvari, više od 300 tisuća oblika doziranja, a postoji očita tendencija njihovog rasta. Unatoč legaliziranoj kontroli nad mutagenim, kancerogenim, alergenim, teratogenim djelovanjem novorazvijenih lijekova, problem sigurnosti okoliša naglo se pogoršao. Analiza napretka u farmaceutskoj kemiji i farmakologiji ukazuje da je u području istraživanja novih lijekova fokus na smjeru povezanom s kemijskom i biotehnološkom sintezom

taboliti i endogeni bioregulatori metaboličkih procesa. Smatra se da su mogućnosti dobivanja novih lijekova otkrivanjem biološke aktivnosti ksenobiotika uvelike iscrpljene. Glavna ideja novog smjera u medicini tzv ortofarmakologija, formuliran je još osamdesetih godina prošlog stoljeća u djelima L. Paulinga i njegovih sljedbenika: "Borite se protiv bolesti promjenom koncentracije tvari koje se nalaze u samom tijelu i koje su za njega vitalne."

U sadašnjoj fazi razvoja znanosti, kada je bit metaboličkih reakcija na molekularnoj razini dovoljno detaljno proučena i identificirane mogućnosti njihove korekcije u patološkim stanjima, endogeni regulatori metabolizma (enzimi, prostaglandini, neuropeptidi, itd.) a lijekovi kao što su metaboliti su od sve većeg interesa za farmakoterapiju. Dva su glavna područja primjene endogenih bioregulatora i metabolita u kliničkoj praksi:

supstitucijska terapija - uvođenje biosupstrata u slučaju njegovog nedostatka;

regulacija (stimulacija, inhibicija) metabolizma kod metaboličkih poremećaja.

Osim toga, metaboliti energetskog metabolizma, koji imaju visok afinitet za određena tkiva, mogu se koristiti za selektivnu dostavu lijeka ili za smanjenje njegove toksičnosti.

Ortofarmakološka sredstva također uključuju takve specifične endogene regulatore kao što su endotel, modulatori kalmodulina, kalcitonin i drugi spojevi ovog tipa.

Liječenje raznih bolesti tvarima koje sadrže

â organizam i vitalni za njega, očito, to će u budućnosti omogućiti izbjegavanje neželjenih nuspojava koje gotovo uvijek proizvode moćni lijekovi (sintetski lijekovi i biljni ekstrakti). Također treba istaknuti važnost za suvremenu farmakologiju sustavnog proučavanja terapijskog potencijala bioregulatora i metaboličkih intermedijara zbog činjenice da su prirodni čimbenici metaboličke prilagodbe na ekstremne situacije i patološke utjecaje.

U pozadini potrage i razvoja temeljno novih lijekova, i dalje ostaje relevantan modernizacija najvrednijih lijekova

Tvari mnogih lijekova predstavljene su polimorfnim kristalnim oblicima, što može biti povezano s fluktuacijama njihove biološke aktivnosti. Na primjer, u nizu steroida, sulfamida i barbiturata, polimorfizam je uočen u 67, 40 i

Ljekovite tvari

Eutomers

Aktivni konformeri polimorfnih lijekova

Selektivno aktivirani predlijekovi

Kombinacije lijekova

Lf dugog djelovanja

LF pruža usmjereni transport

sl. 5. Obećavajuće opcije za modernizaciju lijekova

63% uzoraka. Osim toga, 74-88% lijekova su racemične smjese enantiomera. Kao što je gore navedeno, praksa farmaceutske industrije ima primjere stvaranja "novog od poznatog": kada se koriste različite polimorfne modifikacije iste kemikalije za proizvodnju lijekova, kao i stereoselektivna sinteza kiralnih lijekova (razdvajanje molekula optičkom aktivnošću ) i tehnologije za strukturnu modifikaciju lijekova na temelju konformacijskog polimorfizma... Potonje se nazivaju LUK tehnologije. Temelje se na odabiru uvjeta pod kojima dolazi do stabilizacije visokoenergetskih konformacija biološki aktivnih tvari uslijed povezivanja i otapanja molekula. Ove modifikacije karakteriziraju ne samo nova kristalna i konformacijska struktura, fizikalno-kemijska svojstva, već i značajno poboljšane biološke karakteristike. Smatra se da LUK tehnologije omogućuju dobivanje poznatih lijekova u stanju u kojem se lako biološki prilagođavaju tijelu, a time i približavanje lijekova prirodnim regulatorima metabolizma. Jedan od najvažnijih primijenjenih aspekata novog kompleksa tehnologija je značajno smanjenje vremena (do 50%) i materijalnih troškova (3-5 puta) za razvoj originalnih, patentom zaštićenih lijekova, što je jedan od najhitniji problemi za globalnu farmaceutsku industriju.

Raznolikost čimbenika koji utječu na farmakološki učinak lijekova znatno otežava potragu. Budući da još uvijek ne postoji opći model ili teorija za predviđanje biološke aktivnosti lijeka na temelju njegove kemijske strukture, izračunavanje fizikalno-kemijskih svojstava na temelju podataka o elementarnom sastavu tvari i međusobnom rasporedu atoma, traženje i

Iz knjige: Princip razvoja u psihologiji / Ed. L. I. Antsiferova. M., 1978. S. 156-166.

Ljudski je život, s jedne strane, biološki fenomen, a s druge društveno-povijesna činjenica. Društveno-povijesna, za čovjeka specifična kvaliteta bića pojedinca fiksirana je u konceptu životnog puta. Ovaj koncept znači život osobe kao osobe. Put života počinje kasnije od ontogeneze, kao što osoba postaje osoba kasnije nego što počinje postojati u obliku pojedinca. U proučavanju životnog puta mogu se razlikovati dva aspekta koji odgovaraju dvama glavnim smjerovima biografskih istraživanja u psihologiji:

· Dobni aspekt, otkrivanje općih crta ličnosti na različitim dobnim razinama;

· Individualni psihološki aspekt, proučavanje originalnosti psihološkog razvoja specifične, pojedinačne osobnosti.

Životni put je priča o individualnom razvoju. Osoba se razvija kroz socijalizaciju u svom konkretnom povijesnom obliku. Uključen je u industrijski, politički, kulturni život društva, prolazeći kroz povijesne događaje svog doba.

Društveno-povijesna uvjetovanost biografije nastaje zbog činjenice da za modernu osobu društvo služi makro okruženje njegov razvoj, budući da procesi koji se odvijaju u društvu određuju bitne momente životnog puta. Život u jednom makro okruženju stvara određenu psihološku zajednicu suvremenika-sugrađana. Karakteristika društva, odnosno makrookoliša je stil života, koja se razvija u određenim povijesnim uvjetima na temelju materijalne proizvodnje i uključuje aktivnosti ljudi na preobrazbi tih uvjeta i same te osnove.<...>

Način života određen je kompleksom interakcije okolnosti. To je ekonomska i politička situacija u zemlji, vrsta i razina kulture, psihološka klima u društvu.<...>

Loginova Natalia Anatolievna- Doktor psihologije, profesor Odjela za razvojnu psihologiju i diferencijalnu psihologiju Državnog sveučilišta St. Znanstveni interesi: povijest Psihološke škole u Sankt Peterburgu, teorija mentalnog razvoja pojedinca; osobnost kao subjekt života.

Godine 2001. Cambridge Biografski centar nagradio je N. A. Loginovu za njezina znanstvena dostignuća u nominaciji "Žena godine". Godine 2007. nagrađena je nagradom Psihološkog fakulteta sv. B.G. Ananyeva za znanstvene publikacije o povijesti ruske psihologije, peterburškoj psihološkoj školi, radu B.G. Ananjeva. 2008. godine dobila je nagradu A. S.L. Rubinsteina Ruske akademije znanosti za ciklus znanstvenih istraživanja o povijesti i metodologiji ruske psihologije.

Publikacije

1. + - Biografska metoda u svjetlu ideja B.G. ANANIEVA

   Svaka znanstvena metoda ima svoje prednosti, ali i ograničenja. Metode se ne natječu, već se nadopunjuju. Takvi prijateljski, koordinirajući odnosi metoda odražavaju se u klasifikaciji B.G. Ananjeva. Među empirijskim metodama, u rangu s dobro razvijenim i općepriznatim, kao što su eksperimentalna, promatračka, B.G. Ananiev je smjestio biografsku metodu, gotovo zaboravljenu u znanosti. B.G. Ananiev je prvi u sadašnjem stupnju razvoja psihologije posvetio posebnu pozornost ovoj metodi u vezi s razvojem teorije individualnosti i individualnog mentalnog razvoja, u vezi s dizajnom složenih ljudskih studija. Zahvaljujući njemu, biografska metoda sada, kako je vidimo, doživljava preporod. B.G. Ananiev je definirao bit biografske metode, ukazujući na njen specifičan predmet - put života. "Biografska metoda je prikupljanje i analiza podataka o životnom putu osobe kao osobe i subjekta djelovanja (analiza ljudske dokumentacije, svjedočanstva suvremenika, proizvodi vlastitog djelovanja i sl.)"

   Http://www.voppsy.ru/issues/1986/865/865104.htm

2. + - Životni put čovjeka kao problem psihologije

   Životni put je "povijest formiranja i razvoja pojedinca u određenom društvu, suvremenika određenog doba, vršnjaka određene generacije". Povijesna priroda osobe zahtijeva od psihologa da prouči ili barem uzme u obzir povijesne okolnosti njezina života. U psihologiji je ljudska biografija oduvijek služila kao bogat izvor znanja o osobnosti, ali, što je još važnije, i sama je predmet psihološkog proučavanja. "Tvrdnja da je razvoj glavni način čovjekova postojanja u svim fazama njegovog individualnog puta postavlja pred psihologiju kao jedan od najhitnijih i najmanje proučavanih zadataka psihološkog istraživanja cjelovitog životnog puta osobe." Omjer biografskih događaja i trenutaka prirodnog životnog ciklusa pojedinca; faze, periodizacija života; krize razvoja osobnosti; vrste biografija; dobne karakteristike unutarnjeg svijeta osobe; uloga duhovnih čimbenika u regulaciji društvenog života; dobna dinamika kreativne produktivnosti; ukupna izvedba životnog puta; zadovoljstvo životom itd. - ovo je daleko od potpune liste pitanja koja se tiču ​​same prirode životnog puta. Prvo sustavno proučavanje obrazaca života poduzeo je S. Buhler

   // Pitanja psihologije 1985

   Http://www.socd.univ.kiev.ua/PUBLICAT/PSY/LOGINOVA/index.htm http://www.voppsy.ru/issues/1985/851/851103.htm

3. + - Charlotte Buehler - predstavnica humanističke psihologije

   Psihološka znanost u kapitalističkim zemljama ističe se po svojoj heterogenosti pravaca, a jedan od razloga je nedostatak jedinstvene metodološke osnove. Kao takvi, u većini slučajeva postoje pozitivizam i pragmatizam, a u poslijeratnom razdoblju i egzistencijalizam. Svojevrsna prerada egzistencijalističkog svjetonazora dogodila se u određenim krugovima psihologa u nizu kapitalističkih zemalja, posebice SAD-a i SR Njemačke. Psiholozi-personolozi, gravitirajući personalizmu V. Sterna i "razumijevačkoj" psihologiji W. Diltheya i E. Sprangera, ostvarili su se kao određeni trend na temelju filozofije egzistencijalizma. Kako primjećuje jedan od vodećih psihologa ovog smjera A. Maslow, egzistencijalizam je djelovao kao integrator mnogih personaloloških teorija koje su se samostalno pojavile u psihologiji. Jedan od novonastalih trendova, tzv. humanistička psihologija, u najužem je odnosu s egzistencijalnom psihologijom (često se ove dvije grane psihološke personologije ne razlikuju ni po svojim predstavnicima). U središtu humanističke i egzistencijalne psihologije je problem ljudske individualnosti, koja se shvaća kao nešto duhovno, u početku dato. Psiholozi egzistencijalističke orijentacije usredotočuju se na etičke teme izbora i odgovornosti, na čovjekovu težnju za budućnošću, na fenomene autentičnosti i kreativnog potencijala osobe. Za razliku od filozofskog egzistencijalizma i njegovih izravnih nasljednika u psihologiji, humanistički psiholozi imaju na svoj način optimističan pogled na čovjeka i njegovu sudbinu. Vjeruju u altruizam i ljudske kreativne moći, u mogućnost sretnog života, života sa smislom na putu samoaktualizacije. Glavni istraživački patos humanističke psihologije je proučavanje cjelokupne osobnosti, a ne zasebnih podstruktura, kako bi se pronašli specifično ljudski oblici života i motivi ponašanja. Humanistički psiholozi visoko cijene metode koje se temelje na samopromatranju, koje, po njihovom mišljenju, pružaju mogućnost izravnog prodiranja u subjektivni svijet individualnosti. Proglašavaju proučavanje životnog puta osobe, odnosno biografsku metodu, glavnom u humanističkoj psihologiji.

Glavne znanstvene odredbe koje je autor formulirao na temelju istraživanja:

1. autorova hijerarhija koncepata metodologije razvoja RSAU predložena je na temelju interakcije sudionika korištenjem metodologije izračuna ocjena metričkih udaljenosti, što je omogućilo sistematizaciju i razjašnjavanje konceptualnog aparata teorije tržišta potrebnog za razvoj odredbi transformacijskog upravljanja;
2. otkriveni su teorijski preduvjeti za proučavanje razvoja RSAU-a na temelju interakcije sudionika i prikazane su značajke njihove implementacije u odredbama teorije univerzalnog tržišta, što je omogućilo razvoj i testiranje skupa metode i modeli upravljanja interakcijama sudionika RSAU, u skladu s inovativnim gospodarskim uvjetima i industrijskim specifičnostima;
3. Odredbe teorije transformacijskog upravljanja za RSAU razvijene su na temelju identificiranja njezine povezanosti s teorijom tradicionalnog upravljanja i predložene tipologije interakcije između sudionika, čija upotreba omogućuje opravdanje izbora upravljačkih utjecaja kada predviđanje putanje razvoja RSAU;
4. razvijen je integrirani model funkcioniranja RSAU-a koji se temelji na interakciji sudionika, koji omogućuje razjašnjavanje odnosa između tržišnih pokazatelja, njihovih karakteristika i mehanizma samoregulacije, uravnotežujući strateške interese svih sudionika na tržištu koji međusobno djeluju i povećavajući učinkovitost interakcije između njih;
5. razvijen je koncept upravljanja interakcijama sudionika RSAU-a koji se temelji na načelima konzistentnosti i djelovanja mehanizma samoregulacije s posebnom strukturom i reaktivnom sposobnošću utjecaja na tržišne pokazatelje, što ga, za razliku od prethodno razvijenih koncepata, čini moguće formirati nepromjenjivu raznolikost veza između sudionika na tržištu i osigurati visokokvalitetno praćenje putanje njegovog razvoja;
6. predlaže se strukturni sustav - procesi transformacije, adaptivni sustavi, ciklusi, oblici konkurencije i razvoja, sudionici RSAU, procesi i fenomeni nastali interakcijom sudionika na tržištu, koji nadopunjuje razvijene i uzima u obzir njihova glavna svojstva i potrebne značajke za razvoj i testiranje kompleksa modela upravljanja interakcijama za RSAU;
7. dinamički opis procesa RSAU predložen je na temelju proučavanja obrazaca njihovog razvoja, što je omogućilo izgradnju objektivne hijerarhije tržišnih sudionika u padajućem redoslijedu prioriteta njihove korisnosti, što je potrebno za analizu učinkovitih i krizne načine razvoja tržišnih procesa i razviti odgovarajuće upravljačke alate;
8. Utvrđene su smjernice za formiranje metodologije za razvoj RSAU na temelju interakcije sudionika, što je omogućilo razjašnjenje problema formiranja transformacijskog potencijala tržišta, njegovog funkcioniranja, razvoja i sistematizacije čimbenici koji utječu na procese transformacije tržišta;
9. razvijen je shematski dijagram interakcije sudionika RSAU-a, koji se od tipičnog razlikuje po prisutnosti samoregulacijskih organizacija i uzimajući u obzir utjecaj procesa suradnje i konkurencije, čija upotreba omogućuje održivi razvoj tržište i njegovu namjernu regulaciju od strane države;
10. razvio i testirao skup modela i metoda za upravljanje interakcijama sudionika RSAU, koji se temelje na analizi dinamičkih svojstava tržišnih procesa i omogućavaju procjenu karakteristika ključnih načina njegova funkcioniranja i faza razvoja.

Monografije

1. Loginova N.A., Budrina E.V., Bochkarev A.A. i dr. Značajke razvoja sektorskih tržišta: promet: Kolektivna monografija. / Ed. Dan. prof. E.V. Budrina. - SPb .: SPbGIEU, 2007. –22.06 / 6.75 str.

2. Loginova N.A. Metodologija upravljanja interakcijama na tržištu prometnih usluga. Monografija. - SPb .: SPbGIEU, 2011 .-- 16,25 str.

3. Loginova N.A., Borodulina S.A. Tehnologije upravljanja na tržištu usluga cestovnog prijevoza tereta. Monografija. - SPb .: SPbGIEU, 2011. - 11,0 / 3,4 str.

4. Loginova N.A. Upravljanje interakcijama na tržištu transportnih usluga. Monografija. - SPb .: SPbGIEU, 2012 .-- 13,75 str. (autor je dobio stipendiju).

5. Loginova N.A. Formiranje i procjena sinergijskih učinaka na tržištu prijevoznih usluga // Vestnik INZHEKON. Ser. Ekonomija. 2010. Broj. 1 (36). P. 161 - 165. - 0,5 str.

6. Loginova NA, Budrina EV, Osobitosti transformacije tržišta usluga teretnog motornog prijevoza // Vestnik INZHEKON. Ser. Ekonomija. 2010. Broj. 2 (37). P. 111-118. - 0,5 / 0,25 str.

7. Loginova N.A. Problemi razvoja transportnog kompleksa Rusije u uvjetima tržišnih odnosa // Vestnik INZHEKON. Ser. Ekonomija. 2010. Broj. 3 (38), 156 – 162. - 0,5 str.

8. Loginova N.A. Procjena razvojnog potencijala tržišnih segmenata usluga prijevoza tereta // Vestnik INZHEKON. Ser. Ekonomija 2010. Broj. 5 (40). P. 164 - 171. - 0,5 str.

9. Loginova N.A. Sinteza temeljnih koncepata sustavno-sinergetskog koncepta za razvoj teorije tržišnog upravljanja // Vestnik INZHEKON. Ser. Ekonomija. 2010. Broj. 6 (41). P. 236 - 242 - 0,5 str.

10. Loginova N.A. Transformacijski potencijal razvoja transportnog kompleksa Rusije // Bilten Moskovskog sveučilišta. / Serija 6. Ekonomija. / №5. - 2010 .-- Rujan - listopad. - S.111 - 120. - 0,75 str.

11. Loginova N.A. Teorija tranzicijskih stanja kao metodološka osnova za upravljanje interakcijama na tržištu prometnih usluga // Vestnik INZHEKON. Ser. Ekonomija. 2011. Broj. 2 (45). Str. 174-180 - 0,5 str.

12. Loginova N.A. Razvoj tržišne metodologije uzimajući u obzir odredbe koncepta pozitivne i negativne povratne informacije // Časopis za pravna i ekonomska istraživanja - 2011 №1. P. 148 - 152 - 0,5 str.

13. Loginova N.A. Univerzalna teorija upravljanja tržištem: integracija metodologije sinergije i sustavnosti // Problemi teorije i prakse upravljanja - 2011. №5. Str. 29-35 - 0,5 str.

14. Loginova N.A. Suradnja i konkurencija kao pokretačka snaga interakcija sudionika na tržištu usluga teretnog motornog prijevoza // Moderna konkurencija - 2011. №2 (2011.). P. 80 - 87. - 0,5 str.

15. Loginova N.A. Vrste i oblici interakcija na tržištu usluga teretnog motornog prijevoza // Bilten INZHEKONA / Serija: Ekonomija. 2011. Broj. 3 (46). - Str. 102 - 105 - 0,3 str.

16. Loginova N.A. Integrirani model funkcioniranja tržišta transportnih usluga // Ekonomski preporod Rusije №2 (28). - 2011. - 0,5 str.

17. Loginova N.A. Integrirani pristup implementaciji transformacijskih potencijala na tržištu usluga cestovnog prijevoza tereta // U svijetu znanstvenih otkrića. Krasnojarsk: Istraživački centar, 2011. No 3.1. (Ekonomija i inovativno obrazovanje) .. - str. 351 - 357. - 0,5 str.

18. Loginova N.A., Borodulina S.A., Analiza stanja i razvoja poduzeća teretnog cestovnog prometa // Regionalna ekonomija: teorija i praksa 32 (215) - kolovoz 2011. P. 21-28. - 0,5 / 0,25 str.

19. Loginova N.A. Dinamički model za opisivanje interakcija na tržištu usluga teretnog motornog prijevoza Vestnik INZHEKON. Ser. Ekonomija. 2011., br. 5 (48). Str. 190 - 195. - 0,5 str.

20. Loginova N.A. Organizacijsko-pravni temelji tržišne samoregulacije u prometu // Vestnik INZHEKON. Ser. Ekonomija, 2011, br. 6 (49). Str. 59-63 - 0,5 str.

21. Loginova N.A. Formiranje sustava regulacije tržišta usluga teretnog motornog prijevoza // Vestnik INZHEKON. Ser. Ekonomija. 2011. / Br. 7 (50). P.68 - 75. - 0,5 str.

22. Loginova N.A. Teorija transformacijskog upravljanja kao temelj metodologije upravljanja interakcijama sudionika na tržištu prometnih usluga // Vestnik INZHEKON. Ser. Ekonomija. 2012. Broj. 2 (53). - 2012.P.97 - 102. - 0,5 str.

23. Loginova N.A. Istraživanje metodoloških smjernica teorije cikličnosti // Vestnik INZHEKON. Ser. Ekonomija. 2012. Broj. 3 (54). - 2012. Str. 33 - 38. - 0,5 str.

24. Loginova N.A. Društveni aspekti razvoja subjekata regionalnog tržišta transportnih usluga (članak) // Društveni problemi regija i načini njihovog rješavanja: Materijali IV Sveruske znanstveno-praktične konferencije 11. veljače 2008. / Ed. V.V. Arbuzova, T.N. Demidenko. - Penza: Penz. podružnica RSSU, 2008. - 0,25 str.

25. Loginova N.A. Razvoj gospodarskih odnosa na principima partnerstva na tržištu transportnih usluga (članak) // Aktualni problemi restrukturiranja ruskih poduzeća: Materijali VII Sveruske znanstveno-praktične konferencije 14. veljače 2008. / Ed. L.N.Semerkova. - Penza: PenGU, 2008. - 0,25 str. L.

26. Loginova N.A. Klasifikacija gospodarskih sustava u skladu s odredbama sustavno-sinergetskog koncepta // Ekonomija i menadžment u prometu: zbornik članaka. znanstvenim. tr. Broj 5 / uredništvo: E.V. Budrina (glavni urednik) [i drugi]. - SPb .: SPbGIEU, 2008. - 169 str. - 0,35 str

27. Loginova N.A. Istraživanje razvojnih mehanizama tržišta prometnih usluga // Materijali III međunarodne znanstveno-praktične konferencije studenata i mladih znanstvenika "Ekonomija i mi smo nove ideje" ASTRAKAN, 25. - 26. travnja 2008. - 0,2 str

28. Loginova N.A. Značajke razvoja tržišta prijevoznih usluga zbog vremena i historizma // Zbornik radova III međunarodne znanstveno-praktične konferencije studenata i mladih znanstvenika "Ekonomija i mi - nove ideje" ASTRAKHAN, 25. - 26. travnja 2008. - 0,2 str

29. Loginova N.A. Instrumentalna procjena utjecaja okolišnih čimbenika na evolucijski razvoj tržišta transportnih usluga // Treća međuregionalna znanstvena i praktična konferencija "Problemi razvoja prometne infrastrukture na europskom sjeveru Rusije" 29-30. ožujka 2008., Kotlas: FGOU VPO " SPGUVK", 2008. str.34 - 44 - 0,625 str.

30. Loginova N.A. Kaos kao način razvoja gospodarskih sustava // Suvremeni gospodarski i društveni razvoj: problemi i perspektive. Znanstvenici i stručnjaci Sankt Peterburga i Lenjingradske regije - Sanktpeterburški ekonomski forum 2008: zbornik članaka. znanstvenim. Art.: Dio I. - SPb.: ANO IPEV, 2008. - 0,25 str.

31. Loginova N.A. Tržište transportnih usluga kao sinteza prethodnih faza razvoja // Zbornik znanstvenih radova na temelju rezultata Međunarodnog znanstveno-praktičnog skupa "Utjecaj socio-ekonomskih kriza na razvoj globalizacije svjetske ekonomije" Saratov , 17. veljače 2009. - U 2 dijela. - 1. dio / Odg. izd. LA. Tyagunova - Saratov: Izdavačka kuća "Znanstvena knjiga", 2009. - 263 str. - 0,3 str

32. Loginova N.A. Tržište prometnih usluga kao sinergijski sustav // BILTEN ZNANOSTI O MLADIH - 2009.: zbornik znanstvenih članaka studenata, diplomiranih studenata i mladih znanstvenika. - Kalinjingrad: FGOU VPO „Kalinjingradsko državno tehničko sveučilište, 2009.- P.66-70) - 0,32 str.

33. Loginova N.A. Evolucijsko-fazne značajke razvoja tržišta prometnih usluga // Ekonomija i menadžment u prometu: zbornik radova. znanstvenim. tr. Broj 6 / uredništvo: E.V. Budrina (glavni urednik) i [ostali]. - SPb .: SPbGIEU, 2009 .-- 236 str. - 0,6 str.

34. Loginova N.A., Budrina E.V., Transdisciplinarnost u metodologiji tržišta prometnih usluga i osobitosti njezina očitovanja // Ekonomija i menadžment u prometu: zbornik članaka. znanstvenim. tr. Broj 6 / uredništvo: E.V. Budrina (glavni urednik) i [ostali]. - SPb .: SPbGIEU, 2009 .-- 236 str. - 0,7 / 0,5 str.

35. Loginova N.A. Metodološke generalizacije za teoriju tržišta prijevoznih usluga temeljene na proučavanju dinamike makroekonomskih pokazatelja u Rusiji // BILTEN ZNANOSTI O MLADIH - 2010: zbornik znanstvenih članaka studenata, diplomiranih studenata i mladih znanstvenika. - Kalinjingrad: FGOU VPO „Kalinjingradsko državno tehničko sveučilište, 2010.- P.111-117 - 0,35 str.

36. Loginova N.A. Formiranje i procjena kvantnih učinaka razvoja tržišta transportnih usluga // II Sveruski znanstveni skup "Znanstvena kreativnost XXI stoljeća" // Časopis u svijetu znanstvenih otkrića / Krasnojarsk / ISSN 2072-0831 - 0,31 str.

37. Loginova N.A., Borodulina S.A., Unapređenje tehnologija upravljanja na tržištu transportnih usluga // Logistika: moderni razvojni trendovi: materijali IX Intern. znanstveno-praktična konf. 15. - 16. travnja 2010. / ur. broj .: V.S. Lukinsky (glavni urednik) [i drugi]. - SPb .: SPbGIEU, 2010 .-- 488 str. - 0,3 / 0,15 str.

38. Loginova N.A., Borodulina S.A. Inovativni trendovi u razvoju transportnog poslovanja u Rusiji // A43: Aktualni problemi razvoja modernog društva: Materijali II međunarodne znanstveno-praktične konferencije "Aktualni problemi razvoja modernog društva" (6. listopada 2010.) - u 2 dijela. - Dio 2. / Odg. izd. L.A.Tjagunova. - Saratov: Izdavačka kuća Centra za suvremenu umjetnost "Poslovna akademija", 2010. 264s. - 0,30 / 15 str.

39. Loginova N.A. Rezultati analize stanja transportnog poslovanja u Rusiji // Materijali I međunarodne znanstveno-praktične konferencije "Moderna znanost: teorija i praksa" Stavropol: SevKavGTU, 2010. - 488 str. - 0,3 str

40. Loginova N.A. Tržište transportnih usluga kao sinteza izvora energije: vrijeme, interakcije, samoorganiziranje // Zbornik znanstvenih radova na temelju materijala međunarodnog znanstvenog skupa "Investicije u budućnost - 2009" Znanstveno-tehnička unija (Bugarska, Varna) , 8.-10. listopada 2009. grad - Varna: 2009. - 259s. ISBN: 978-954-90156-6-9 - 0,3 str.

41. Loginova N.A. Postavljanje ciljeva državne politike na tržištu usluga cestovnog prijevoza tereta // Infrastruktura i komunikacije / Ekonomski aspekti infrastrukture i komunikacija / Izdavač Ekonomskog fakulteta za infrastrukturu UNSS, Sofija 1000, UNSS, Studentski grad, ISSN 1314-0930. - 0,5 str.

42. Loginova N.A. Instrumentalna evaluacija razvoja ruskog tržišta usluga prijevoza tereta // Ikonomically alternatives / University for National and light stop / - Broy 6, 2010. - P.46 - 55. (ISBN: 1312-5281) - 0,9 str.

43. Loginova N.A. Tržište prometnih usluga: posljedice krize i perspektive razvoja // Održivi rast nacionalnog gospodarstva: inovacije i konkurentnost: materijali II Međunarodnog znanstveno-praktičnog skupa diplomiranih studenata i mladih znanstvenika (Minsk, 24. - 25. studenog 2010.). - Minsk: BSEU, 2010.-- 366 str. - 0,2 str

44. Loginova NA, Borodulina SA, Proučavanje dinamike promjena volumetrijskih pokazatelja funkcioniranja transportnog kompleksa Rusije // Zbornik znanstvenih radova na temelju materijala međunarodnog znanstveno-praktičnog skupa "Suvremeni problemi i načini rješavanja njima u znanosti, prometu, proizvodnji i obrazovanju 2010. „V.1. Transport - Odesa: Černomorje, 2010.-- 164 str. - 0,3 / 0,15 p.l.

45. Loginova N.A. Formation of Transformation Potential Market Transport Services // Zbornik znanstvenih radova temeljenih na materijalima međunarodnog znanstvenog skupa "Investments in the Future - 2011" Scientific and Technical Union (Bugarska, Varna), 6.-8. listopada 2011. - Varna: 2011. - 334 str. ISSN: 1314-3719 - 0,3 str.

Edukativni i metodički radovi:

46. ​​Loginova N.A. Planiranje za prijevozničko poduzeće: udžbenik. dodatak / N.A. Loginova: SPbGIEU, 2009.-- 432str. - 27,0 str

47. Loginova N.A. Planiranje u prometnom poduzeću: radionica / N.A. Loginova: SPbGIEU, 2009. - 364 str. - 22, 75 str.

48. Loginova N.A., Parvanov H.P. Organizacija poduzetničke djelatnosti u prometu: udžbenik / N.A. Loginova, H.P. Parvanov: SPbGIEU, 2010. - 341 str. - 21,31 str.

49. Loginova N.A., Parvanov H.P. Organizacija poduzetničke djelatnosti u prometu: radionica / N.A. Loginova, H.P. Parvanov: SPbGIEU, 2011. - 256 str. - 16p.l.