Loginova N.V. Połozow G.I.

WPROWADZENIE DO FARMACEUTYCZNEGO

Instruktaż

Loginova N.V., Polozov G.I. Wprowadzenie do chemii farmaceutycznej [Zasoby elektroniczne]

Elektron. tekst. Dan. (968 KB). - Mińsk: „Książka elektroniczna BSU”, 2004. - Tryb dostępu: http://anubis.bsu.by/publications/elresources/Chemistry/Loginova.pdf... - Elektron.

wersja do druku publikacje, 2003. - format PDF, wersja 1.4. - System. Wymagania: Adobe Acrobat 5.0 lub nowszy.

„Książka elektroniczna BSU”

© Loginova N.V., Polozov G.I., 2003

© Naukowy i metodycznyŚrodek

"Książka elektroniczna BSU", 2004www.elbook.bsu.by [e-mail chroniony]

N. V. Loginova G. I. Polozov

WPROWADZENIE DO CHEMII FARMACEUTYCZNEJ

ÓĘĘ 615.40: 54 (075.8) ÁÁĘ 35.66ÿ73

Ð å ö å í ç å í ò û:

Wydział Farmakologii, Państwowy Uniwersytet Medyczny w Mińsku (kierownik wydziału, doktor nauk medycznych, prof. BV Dubovik); rozdz. naukowy. sotr. Instytut Chemii Bioorganicznej Narodowej Akademii Nauk Białorusi, dr. M. A. Kisel

Loginova N.V.

L69 Wprowadzenie do chemii farmaceutycznej: Podręcznik. podręcznik /

Í. V. Loginova, G. I. Polozov. - Mińsk: BSU, 2003 .-- 250 s. ISBN 985-445-823-7.

 Podręcznik uwzględnia główne przepisy i zasady kontroli jakości leków w procesie ich opracowywania i wytwarzania, nakreśla ogólne zasady oceny jakości postaci dawkowania oraz wymagania dotyczące warunków ich przechowywania, a także dostarcza danych dotyczących badań nad rozwojem leków. nowe leki i trendy w rozwoju przemysłu farmaceutycznego. Zawiera sekcję na temat podstawowych fizyczne i chemiczne aspekty preparatywnej chemii farmaceutycznej. Podręcznik może służyć jako nowoczesny dodatek do podręczników chemii farmaceutycznej.

Dla studentów kierunków chemicznych i farmaceutycznych wyższych uczelni.

PRZEDMOWA

Kierunek chemia farmaceutyczna należy do głównych kierunków w zespole dyscyplin chemicznych i biomedycznych, które mają na celu kształcenie chemików w zakresie odkrywania i badań leków. Opiera się na znajomości przez studentów podstaw chemii nieorganicznej, organicznej, analitycznej, biochemii i innych dyscyplin. Kurs jest tradycyjnie podzielony na ogólną chemię farmaceutyczną, chemię farmaceutyczną leków nieorganicznych i organicznych. W związku z tym jego program składa się z trzech części.

Ideę przedmiotu, problemów, perspektyw i kierunków rozwoju chemii farmaceutycznej podano w pierwszej części kursu (patrz Załącznik 1). Ponadto uwzględniono główne przepisy i zasady kontroli jakości leków w procesie ich opracowywania i produkcji, przedstawiono ogólne zasady oceny jakości postaci dawkowania i wymagania dotyczące warunków ich przechowywania oraz zachodzące procesy fizykochemiczne podczas przechowywania leków oraz wskazano sposoby zwiększenia ich stabilności. Zwrócono uwagę na cechy użytkowania nowoczesne metody rozdzielanie, oczyszczanie i ustalanie struktury substancji leczniczych.

è materiały medyczne, znajomość stosowania standardowych technik opisanych w Farmakopei Państwowej, ale

è badanie cech procesów chemicznych ich przygotowania, ponieważproces edukacyjny ukierunkowany jest przede wszystkim na szkolenie specjalistów w zakresie syntezy i analizy substancji leczniczych... W związku z tym program kursu zawiera sekcję dotyczącą głównych fizycznych i chemicznych aspektów preparatywnej chemii farmaceutycznej. Omówiono ogólne zasady stosowania rozpuszczalników do przygotowania leków, nowoczesne widoki o wzorach

powstawanie fazy stałej w roztworze, fizykochemiczne aspekty otrzymywania polimorficznych modyfikacji substancji leczniczych oraz farmaceutyczne znaczenie polimorfizmu, a także fizykochemiczne zasady stosowania kombinacji składników w produktach leczniczych oraz problem niezgodności substancji leczniczych .

Literatura edukacyjna z zakresu chemii farmaceutycznej (podręczniki, podręczniki do ćwiczeń laboratoryjnych i praktycznych, podręczniki zawierające informacje o różnych zagadnieniach programu, informatory) nie w pełni zaspokajają potrzeby studentów Wydziału Chemii studiujących tę dyscyplinę. W podręcznikach często brakuje informacji na temat niektórych zagadnień programowych tego kursu, a forma i kolejność prezentacji materiału nie odpowiadają aktualnemu programowi. Nie odzwierciedlają one w wystarczającym stopniu treści tych sekcji lub pytań programu, które uwzględniają orientację zawodową studentów specjalności „Chemia leków”. Wreszcie, ponieważ główne podręczniki do tej dyscypliny zostały opublikowane i ponownie opublikowane w latach 80. lub na początku lat 90., brakuje w nich informacji o nowych osiągnięciach naukowych.

W związku z tym, w celu skutecznego prowadzenia proces edukacyjny zaistniała pilna potrzeba opracowania podręczników uzupełniających podręczniki chemii farmaceutycznej o informacje dotyczące różnych działów programu, z uwzględnieniem specyfiki ww. specjalizacji, a także aktualnych informacji o stanie badań nad rozwojem nowych leki i trendy w rozwoju przemysłu farmaceutycznego. Niniejsza instrukcja może służyć jako nowoczesny dodatek do podręczników z ogólnej chemii farmaceutycznej.

Ponadto tego typu podręcznik znacznie zmniejszy obciążenie zajęć lekcyjnych studentów poprzez przesunięcie środka ciężkości z lekcji stacjonarnych na samodzielną pracę, co jest ważne dla realizacji wielopoziomowego systemu edukacji uniwersyteckiej. Korzystając z tego podręcznika i koncentrując się na programie (patrz Załącznik 1), studenci mogą opanować te sekcje kursu, które zostały pominięte lub skrócone na wykładach. W przypadku samodzielnej pracy zapewniona jest główna i dodatkowa literatura oraz literatura naukowa na temat język angielski... Wraz z podręcznikami chemii farmaceutycznej lista piśmiennictwa obejmuje edycje referencyjne, które zawierają obszerne informacje o lekach i mogą znacząco uzupełniać podręczniki podczas studiowania tego kursu.

Ponieważ kurs zajmuje się problemami z pogranicza różnych nauk, podręcznik zawiera słownik zawierający podstawowe terminy i pojęcia farmakologii i medycyny (patrz s. 2) niezbędne do studiowania chemii farmaceutycznej. W podręczniku autorzy posługiwali się głównie definicjami Światowej Organizacji Zdrowia (WHO), zawartymi w podręcznikach farmakologicznych, leksykonach.

Autorzy są głęboko wdzięczni naczelnemu pracownikowi naukowemu Instytutu Chemii Bioorganicznej Narodowej Akademii Nauk Białorusi, doktorowi nauk chemicznych mgr inż.

Â Â Å Ä Å Í È Å

Chemia farmaceutyczna (PC) bada źródła i metody otrzymywania naturalnych i syntetycznych związków leczniczych, bada ich budowę, właściwości fizyczne i chemiczne, a także związek między budową chemiczną substancji a jej aktywnością biologiczną i farmakologiczną („struktura – funkcja ”). Chemia farmaceutyczna opracowuje metody kontrolowania jakości leków, warunków ich przechowywania i transportu w celu zwiększenia ich stabilności i trwałości.

Dla FH, podobnie jak dla każdej innej dyscypliny naukowej, stosowana terminologia ma ogromne znaczenie. Wymiana informacji, wyników działalności naukowej i praktycznej w tym zakresie jest często utrudniona przez jednoczesne stosowanie starych i nowych terminów. Jedną z prób rozwiązania tego problemu podjęto już w 1980 roku poprzez wprowadzenie Słownika Terminologicznego. Zawiera terminy i ujawnia treść semantyczną podstawowych pojęć PC i farmakologii klinicznej. W tym systemie jednym z głównych pojęć jest Medycyna(LS). Jednak złożona i wieloczynnikowa ścieżka poszukiwania i rozwoju leków wymagała wprowadzenia terminu środek farmakologiczny poprzedzający lek.

Środek farmakologiczny- substancja (lub mieszanina substancji) pochodzenia naturalnego lub syntetycznego o ustalonej aktywności farmakologicznej, która jest przedmiotem badań klinicznych. Nazwę „lek” otrzymuje dopiero po pozytywnych badaniach klinicznych i po dopuszczeniu do stosowania przez odpowiednie komisje Ministerstwa Zdrowia.

Medycyna- środek farmakologiczny zatwierdzony do stosowania przez upoważniony organ państwowy do leczenia, zapobiegania lub diagnozowania chorób u ludzi i zwierząt. W związku z tym nie zaleca się używania wcześniej używanych terminów „lek”, „lekarstwo”, „leki” itp. Definicja leków podana w TSB (T. 14. P. 278) jest również niepoprawna:

VA to substancje stosowane w leczeniu i profilaktyce chorób.” Do najważniejszych klas leków należą antybiotyki, witaminy, alkaloidy, leki hormonalne o charakterze steroidowym i polipeptydowym itp.

Leki są nie tylko liczne, ale i niejednorodne. Mogą być w różnym stanie skupienia (ciekłym, stałym, gazowym), mieć charakter mineralny lub organiczny, pochodzenia roślinnego lub zwierzęcego. Należą do nich substancje lecznicze i lecznicze materiały roślinne.

Substancja lecznicza(LP) - indywidualny związek chemiczny otrzymywany syntetycznie lub wyizolowany z surowców leczniczych i stosowany jako lek. Należy podkreślić, że do leków należą wyłącznie związki syntetyczne lub specjalnie przetworzone przedmioty pochodzenia naturalnego.... Niektóre rodzaje surowców stają się lekami po elementarnym przetworzeniu. Tak więc wiele roślin jest miażdżonych po wysuszeniu. Ale większość surowców wymaga złożonej obróbki.

Różne metody aplikacji, liczne wymagania dotyczące jakości, potrzeba przedłużenia działania leków i inne czynniki doprowadziły do ​​tego, że do praktycznego użytku zaczęto im podawać różne formy. Forma dawkowania(LF) to stan dogodny do stosowania leków, specjalnie do niego podawanych w celu uzyskania niezbędnego efektu terapeutycznego (tabletki, proszki, kapsułki, drażetki, pigułki, roztwory, maści, żele, aerozole itp.).

Nazywa się produkt leczniczy w postaci określonej postaci dawkowania, gotowy do użycia lek(LP). Aby lek stał się lekiem, trzeba mu nadać określone właściwości fizyczne, zawarte w określonych mieszaninach. Lek jest substancja aktywna(składnik aktywny) z dodatkiem różnych składników i substancji pomocniczych (rozpuszczalnik, inne leki, barwniki, adsorbenty, aromaty itp.). Powinien być łatwy w użyciu i odpowiedni do celów terapeutycznych. Na przykład siarczan atropiny jest lekiem, a roztwór atropiny w ampułkach jest lekiem.

Wyróżnia się następujące leki: pochodzenia roślinnego; neogaleniczny (lub nowogaleniczny), które w przeciwieństwie do galenów są wystandaryzowane biologicznie (więcej na ich temat w następnym rozdziale); przedłużone działanie, czyli durant (o dłuższym działaniu terapeutycznym); radioaktywny lub radiofarmaceutyczny (zawierający radioaktywne izotopy pierwiastków do diagnostyki i radioterapii); standard - w górę-

produkty o dokładnie zmierzonych parametrach fizycznych, chemicznych, biologicznych, przeznaczone do oceny biorównoważności leków.

Wszelkie produkty lecznicze, których jakość jest regulowana przez Farmakopeę Państwową, nazywane są oficjalnymi (z łac. officina - apteka). Typowym przykładem takich produktów leczniczych są kolekcje wykonywane w fabrykach lub aptekach na podstawie recept zatwierdzonych przez Komisję Farmakopei. Uzyskuje się je poprzez zmieszanie kilku rodzajów materiałów roślinnych w określonych proporcjach. Przeznaczone są do przygotowywania naparów, wywarów itp.

Wśród produktów leczniczych na uwagę zasługują soki z roślin (babki, kalanchoe, aloesu itp.) oraz przeciery z owoców, wykonane bez ekstrakcji składników aktywnych. W rzeczywistości odpowiadają one środkom stosowanym przez Hipokratesa w swojej praktyce (IV wiek wcześniej).

í. BC), dlatego często nazywa się je „ hipokratyczny ”. Produkt leczniczy niezawierający składników aktywnych

Towarzyszu, ale mając ten sam kształt, wagę, kolor, smak, nazywa się placebo (z łac. placebo – mi się spodoba lub placet – wydaje się) i jest szeroko stosowany w badaniach klinicznych jako kontrola w badaniu skuteczności nowych leki. Po raz pierwszy tę funkcję placebo zaproponował G. Peffer w 1945 roku. Największy efekt placebo osiągnięto w przypadku bólu głowy i choroby lokomocyjnej (58%), najmniejszy w nadciśnieniu (18,4%) i dusznicy bolesnej (12%). Użycie tego „manekina” dla efektu psychoterapeutycznego, który zapewnia abstynencję od leczenia, wymaga odpowiedniej zgody właściwych organów. Nie jest jeszcze jasne, w jaki sposób placebo powoduje, że organizm sam się leczy. Niektórzy psychologowie uważają, że efekt placebo opiera się na odruchu warunkowym Pawłowa, który rozwija się u osoby niepostrzeżenie przez całe życie. Jednak zdaniem ekspertów w dziedzinie farmacji mało prawdopodobne jest, aby placebo z łatwością znalazło swoje miejsce wśród oficjalnie uznanych terapii.

Działanie LP sprowadza się do przekształcenia stanu patologicznego wynikającego z choroby w normę. Ze względu na etykę lekarską leki zwiększające sprawność funkcjonalną nie są klasyfikowane jako leki: psychostymulanty, sterydy anaboliczne, stymulanty seksualne itp.

Wśród leków można wyróżnić następujące stosowane w profilaktyce chorób lub dysfunkcji. środki profilaktyczne: szczepionki, serum, leki przeciwmalaryczne, immunomodulatory, antyoksydanty, hormony, witaminy i pierwiastki śladowe, diagnostyka enzymatyczna, immunologiczna itp.

ludzie: środki antykoncepcyjne, uspokajające, nasenne, tonikowe, pobudzające trawienie itp.

W praktyce medycznej duże znaczenie mają połączone leki wielofunkcyjne, ponieważ umożliwiają leczenie złożonych patologii, na przykład związanych z procesami zakaźnymi, niedoborem witamin i zmniejszoną odpornością organizmu. Mogą obejmować antybiotyki jako środki przeciwdrobnoustrojowe, kationowe środki antyseptyczne lub sulfonamidy, naturalne i syntetyczne witaminy, stymulatory procesów naprawczych itp.

Na produkty lecznicze stawiane są określone wymagania, zgodnie z którymi musi łączyć trzy podstawowe cechy: specyficzność, skuteczność i nieszkodliwość. Idealnie każda choroba powinna mieć swój własny lek, który chroni przed tą chorobą lub leczy z niej lub ułatwia jej przebieg, pozostając jednocześnie całkowicie bezpiecznym dla organizmu. Oczywiście trudno jest znaleźć taki lek, najprawdopodobniej niemożliwy, dlatego prowadzone są ciągłe poszukiwania nowych i ulepszania znanych leków. Poszukiwania często utrudnia brak odpowiednich modeli zwierzęcych tej choroby lub brak skuteczności leku u ludzi.

Oprócz produktów leczniczych produkty przemysłu farmaceutycznego to: parafarmaceutyki... Należą do nich produkty pokrewne: syntetyczne i naturalne polimery do użytku medycznego, opatrunki i szwy, adsorbenty, wypełniacze, biologicznie aktywne dodatki do żywności (BAA), dodatki do żywności i barwniki, kosmetyki medyczne.

Specyfikę chemii farmaceutycznej, jej miejsce wśród nauk przyrodniczych, takich jak farmakologia, chemia biologiczna, chemia bioorganiczna, chemia medyczna, można zrozumieć na podstawie definicji zaczerpniętych z odpowiednich podręczników.

Chemia biologiczna- nauka o budowie substancji chemicznych tworzących materię żywą, ich przemianach oraz procesach fizykochemicznych leżących u podstaw życia.

Chemia bioorganiczna bada strukturę i funkcje biologiczne najważniejsze składniki materii żywej, przede wszystkim biopolimery i bioregulatory niskocząsteczkowe, skupiając się na wyjaśnieniu związków między strukturą a działaniem biologicznym.

Na podstawie powyższych definicji można stwierdzić, że zarówno chemia biologiczna, jak i bioorganiczna są ważne dla:

zrozumienie mechanizmu działania leków, ale w żaden sposób nie pretenduje do rozwiązania problemu ich tworzenia i badania ich właściwości.

Inaczej jest z definicjami przedmiotu badań w takich dziedzinach naukowych jak farmakologia i chemia farmaceutyczna.

Farmakologia (z greckiego pharmakon - medycyna i logos - nauka) to nauka o interakcji substancji leczniczych z organizmem i sposobach znajdowania nowych produktów leczniczych. Główne działy farmakologii to farmakodynamikaè farmakokinetyka.

Chemia farmaceutyczna - nauka, która w oparciu o ogólne prawa nauk chemicznych bada metody przygotowania, budowę, właściwości fizyczne i chemiczne leków, a także związek między ich budową chemiczną a wpływem na organizm, metody kontroli jakości leków oraz zmiany zachodzące podczas ich przechowywania.

Oczywistym jest, że FH zajmuje kluczową pozycję w farmacji, która zajmuje się problematyką poszukiwania, pozyskiwania, badania, wytwarzania, certyfikowania, przechowywania i wydawania leków oraz innych substancji stosowanych w celach terapeutycznych i profilaktycznych. Farmacja obejmuje również takie nauki biomedyczne jak farmakognozja (badanie leków pochodzenia roślinnego i zwierzęcego), farmakologia, toksykologia, technologia produkcji leków i leków, organizacja i ekonomika farmacji, marketing itp.

Chemia farmaceutyczna może być postrzegana jako dyscyplina łącząca cały kompleks nauk biomedycznych i chemicznych. Opierając się na ogólnych prawach nauk chemicznych, pozwala skutecznie rozwiązać wiele problemów biologii i medycyny. Dlatego ścisły związek PC z wieloma dziedzinami medycyny klinicznej jest naturalny, na przykład z chirurgią, wirusologią, onkologią, psychiatrią itp. Podobno nie ma jednej dziedziny medycyny praktycznej, w której nie stosuje się leków.

Z drugiej strony dalszy rozwój i sukces komputerów osobistych są niemożliwe bez powszechnego wykorzystania fizyki, matematyki, chemii: są to fizyczne i matematyczne metody badania leków i ich produktów w ciele, komputerowe podejścia do wyszukiwania i analizy nowych, skuteczniejsze i bezpieczniejsze leki, nowe metody syntetyczne itp.

FH jest więc w bliskim kontakcie z wieloma dyscyplinami naukowymi, co, jak wiadomo, jest kluczem do pomyślnego rozwoju każdej nauki.

W latach 90 chemia medyczna, która powstała jako niezależna nauka w latach 70. XX wieku. Przedmiotem chemii medycznej jest odkrycie, rozwój

przetwarzanie i identyfikacja substancji fizjologicznie czynnych, ujawnianie związku między budową chemiczną a aktywnością fizjologiczną i wreszcie rozwiązanie problemu odwrotnego: zaprojektowanie niezbędnych struktur o określonej właściwości (projektowanie leków). Główny nacisk kładzie się na leki, ale zainteresowania chemii medycznej nie ograniczają się tylko do tego, ale obejmują substancje biologicznie czynne (BAS). Przedmiotem chemii medycznej jest również badanie, identyfikacja i synteza produktów przemiany materii leków i związków pokrewnych.

Należy zauważyć, że obecnie istnieją dwie dyscypliny naukowe, które w języku rosyjskim nazywane są „chemią medyczną”. Chemia medyczna, odpowiadająca obcemu terminowi chemia medyczna, jest gałęzią medycyny, gdyż jednym z głównych przedmiotów jej badań jest biochemia stanów patologicznych oraz rozwój różnych metod analitycznych stosowanych w celach diagnostycznych. Chemia medyczna, odpowiadająca obcemu terminowi chemia medyczna (od słowa medycyna – medycyna), jest nauką interdyscyplinarną, będącą na styku chemii organicznej i nieorganicznej z biochemią, chemią bioorganiczną i bionieorganiczną oraz farmakologią.

W literaturze zagranicznej czasami pojawia się punkt widzenia na chemię medyczną jako nową dziedzinę nauki, która zastąpiła komputer i tak nazwana, ponieważ farmaceuci często byli odkrywcami leków. Jednak w krajach WNP chemia farmaceutyczna istnieje jako samodzielna dyscyplina. Ponadto te dziedziny nauki posiadają własne systemy pojęć i definicji, co jest również charakterystyczne dla dyscyplin niezależnych. Zamieszanie terminologiczne spowodowane tym, że dwie różne dyscypliny mają tę samą nazwę w języku rosyjskim („chemia medyczna”), może znacząco skomplikować celowe rozwijanie dyscypliny odpowiadającej „chemii medycznej”.

KRÓTKI ZARYS HISTORYCZNY ROZWOJU CHEMII FARMACEUTYCZNEJ

Farmacja powstała w czasach starożytnych i miała ogromny wpływ na powstanie medycyny, chemii i innych nauk. W tamtych czasach dominowało oczywiście czysto empiryczne podejście do narkotyków, oparte na wielowiekowych obserwacjach. Jako źródło leków używano gotowych surowców roślinnych lub zwierzęcych do stosowania na rany, do spożycia. Często tak jest

Narodowi towarzyszyły modlitwy, czynności obrzędowe, tańce. Przez tysiąclecia testowano wiele roślin, minerałów, tkanek zwierzęcych pod kątem produkcji proszków, wywarów, maści, naparów itp. substancja czynna "(według współczesnej definicji substancja biologicznie czynna), która ma zwiększone powinowactwo do wilgoci. Dlatego zalecił, aby przed przygotowaniem leków rośliny lecznicze najpierw wysuszyć, a następnie umieścić w wodzie. W przeciwieństwie do większości roślin (błonnik, białko), te wysoce aktywne związki chemiczne, z rzadkimi wyjątkami, są łatwo rozpuszczalne w wodzie i są wydajniej ekstrahowane z suszonych materiałów roślinnych. Przygotowanie naparów i wywarów jest w rzeczywistości wynalazkiem Galena. Opisał ponad 300 leków w postaci wywarów, naparów otrzymywanych z naturalnych związków pochodzenia roślinnego i zwierzęcego. Wiele preparaty ziołowe nie straciły na znaczeniu w chwili obecnej, choć teraz są przygotowywane nieco inaczej i takie zmiany są naukowo uzasadnione.

Pomysł na aplikację środki chemiczne do leczenia chorób został opracowany dopiero w średniowieczu. Inicjatorami tego pomysłu byli alchemicy, którzy używali pochodnych rtęć, arsen, antymon, miedź, cynk, żelazo itp. Jednak tego rodzaju leki często okazywały się toksyczne i przyjmowane w dużych dawkach mogły wyrządzić więcej szkody pacjentowi niż sama choroba. W okresie alchemii (IV-XVI wiek) wiele uwagi poświęcono poszukiwaniu „kamienia filozoficznego” jako wiecznego eliksiru młodości i panaceum na wszelkie choroby, a także sposobu na przekształcenie metali nieszlachetnych w złoto i srebro. Pomimo utopijnych pomysłów, alchemicy zgromadzili ogromną ilość materiału eksperymentalnego do rozwoju chemii i PC. Opracowano metody otrzymywania i oczyszczania substancji (destylacja, sublimacja, strącanie, filtracja, krystalizacja itp.); pozyskano ważne substancje chemiczne (kwasy nieorganiczne i organiczne, alkohol, różne sole). Nie sposób nie wspomnieć o wybitnym tadżyckim naukowcu-encyklopedyście X-XI wieku. Awicenny, słusznie uważany za założyciela apteki. W pięciu tomach „Kanonu medycyny” podsumował osiągnięcia medycyny greckiej, indyjskiej i arabskiej, opisał około 1000 leków pochodzenia roślinnego, zwierzęcego i mineralnego, z których wiele jest stosowanych we współczesnej medycynie.

W renesansie (XV-XVI w.) alchemia została zastąpiona przez jatrochemię (chemia medyczna), która dążyła do wprowadzenia chemii

służba medycynie. Jej założyciel, szwajcarski lekarz i chemik Philip Aureol Theophrastus Bombast von Hohenheim, znany pod pseudonimem Paracelsus, uważał za cel chemii ochronę zdrowia za pomocą leków. Jako pierwszy wyraził ideę, że wszystkie procesy w ciele są złożonymi przemianami chemicznymi; zbadali wpływ na organizm wielu substancji pochodzenia mineralnego i roślinnego, ulepszyli szereg instrumentów do analizy. Paracelsus uważał się za przeciwnika Galena w dziedzinie teorii medycyny, a także w praktycznej dziedzinie pozyskiwania nowego DF. W przeciwieństwie do Galena uważał, że w celu wydobycia aktywnych składników roślin leczniczych konieczne jest intensywniejsze i wielokrotne przetwarzanie surowców różnymi rozpuszczalnikami. W wyniku tej obróbki uzyskuje się ekstrakt - esencję, ale dopiero piąty ekstrakt - "kwintesencja" (z łac. quinta - piąty) zawiera pożądany lek. Ekstrakty i nalewki, których sposób przygotowania wymyślił Paracelsus, są nadal pozyskiwane poprzez ponowne ekstrahowanie składników aktywnych w specjalnych urządzeniach. ( Obecnie galenowe produkty lecznicze to nie tylko napary i wywary, ale także nalewki, wyciągi suche i płynne, syropy, okłady, lotiony, maści, mazidła i inne sporządzane wodą lub bezwodną ekstrakcją składników aktywnych bez oddzielania lub z częściowym oddzieleniem towarzyszące substancje balastowe.) Paracelsus jest słusznie uważany za twórcę chemii farmaceutycznej i analizy farmaceutycznej. Przez ponad 100 lat jatrochemii nauka została wzbogacona o więcej faktów i odkryć niż alchemia przez 1000 lat.

Dalszy rozwój FH nastąpił w XVII – XVIII wieku. W tym czasie MV Łomonosow określił miejsce chemii w medycynie w następujący sposób: „... Lekarz nie może być doskonały bez zadowolonej wiedzy chemicznej; z niemal samej chemii należy polegać na suplementach i korektach nauk medycznych… „Wyizolowano i wszechstronnie przebadano wiele substancji biologicznie czynnych pochodzenia naturalnego: alkaloidy, glikozydy, witaminy. W XVIII wieku. powstało tylko 10 nowych leków, a w ciągu ostatniej dekady XIX wieku. - 15.

W XIX wieku. znacznie udoskonalono metody analizy chemicznej, co dało początek poszukiwaniom w znanych roślinach składników aktywnych odpowiedzialnych za właściwości lecznicze (wyizolowano chininę, morfinę itp.). W drugiej połowie XIX wieku. dzięki stworzeniu teorii strukturalnej, a także badaniom wielu chemików organicznych rozpoczął się szybki rozwój chemii organicznej, co znacząco wpłynęło na obszar syntezy leków: pojawiły się leki czysto syntetyczne, np. chloral, który ma stosowany od 1869 jako środek uspokajający i uspokajający; salicis

kwas liowy stosowany jako środek przeciwbólowy. Pod koniec XIX wieku. synteza leków nabrała już skali przemysłowej. W 1888 r. firma Bayera wypuściła skuteczny środek przeciwgorączkowy fenacetynę, aw 1899 r. - dobrze znany lek przeciwzapalny aspirynę.

 koniec XIX wieku. Odebrane leki neogalenowe, w których, w przeciwieństwie do leków galenowych, zachowano składniki aktywne, ale całkowicie usunięto substancje balastowe.

Należy podkreślić, że do tego czasu przeprowadzono już identyfikację strukturalną takich związków jak tłuszcze, białka i węglowodany, czyli związków, których cząsteczki są głównym celem działania leków.

Rosyjski lekarz D.L. Romanovsky w 1891 r. stwierdził podstawowa zasada chemioterapii: idealny lek to substancja, która wyrządza najmniej szkody pacjentowi, ale jednocześnie w jak największym stopniu niszczy przyczynę choroby.

Dalszy rozwój FH wiąże się z nazwiskami P. Ehrlicha,

À. Bayer, A. Fleming (penicylina, 1928), G. Domagka (sulfonamidy, 1935) i wielu innych.

 1910 Zsyntetyzował niemiecki naukowiec P. Ehrlich salvarsan (pierwszy skuteczny środek na kiłę). Doprowadziło to do powstania koncepcje chemioterapii: nie tylko umiejętność stosowania chemikaliów w leczeniu patologii (choroby), ale potrzeba modyfikowania struktury rzekomych związków leczniczych w celu maksymalizacji wpływu na zaatakowany narząd. P. Ehrlich również się rozwinął teoria receptora oraz zmiany strukturalne w substancjach biologicznie czynnych, które zachodzą podczas interakcji z receptorem:” Corpora non actunt, nisi fixata", To znaczy, aby działać na organizm, cząsteczka substancji musi być powiązana z niektórymi jej receptorami. Ta teoria, podobnie jak koncepcja chemioterapii, stała się punktem wyjścia w ukierunkowanych poszukiwaniach leków w FH, a później w nowoczesnej chemii medycznej.

 prób reprodukcji i ulepszania naturalnych substancji chemicy stworzyli wiele tysięcy ich analogów w okresie od późny XIX v. przed początkiem lata 70. XX wieku: barbiturany syntetyzowano jako leki nasenne, związki rtęci organicznej, posiadające właściwości diuretyków, sulfonamidy - pierwsze skuteczne leki przeciwbakteryjne.

Pod koniec lat 30. H.W. Flory i E. Chain wznowili prace nad penicyliną, znalezioną przez A. Fleminga w 1928 r., a w 1944 r. Z.A. Waxman wyizolował streptomycynę. W ten sposób rozpoczęła się era antybiotyków.

W przedrewolucyjnej Rosji prawie nie prowadzono systematycznych badań w dziedzinie farmaceutyków, zapotrzebowanie na leki zapewniały dostawy z Niemiec. Po 1917 r., w okresie trzech przedwojennych planów pięcioletnich, powstał duży przemysł chemiczno-farmaceutyczny i krajowe szkoły chemiczne, które miały ogromny wpływ na rozwój farmacji. Wystarczy wymienić nazwiska

À. E. Favorsky, N. D. Zelinsky, S. S. Nametkina, I. L. Knunyants, V. M. Rodionova, A. P. Orekhova, M. M. Shemyakina,

À. B. Arbuzov, M. I. Kabachnik, N. K. Kochetkov i inni. W czasie II wojny światowej zaistniała potrzeba przeciwdziałania

zamiennik malarii dla chininy, ponieważ jej wysyłka z Indonezji została wstrzymana. Ta okoliczność stała się potężnym bodźcem do syntezy nowych leków. Zbadano 16 tys. związków i tylko w 7618. eksperymencie uzyskano chlorochinę,

a następnie prymachina.

 50-60-å lat XX wieku. powstało wiele leków psychotropowych: silne środki uspokajające (chlorpromazyna, meprobamat), chlordiazepoksyd(pierwszy przedstawiciel klasy benzodiazepin),

à także antydepresanty (np. imipramina), dzięki czemu możliwe stało się leczenie depresji, schizofrenii i innych zaburzeń nerwowych. W tych samych latach zsyntetyzowano związki o działaniu hipotensyjnym i stosowane w leczeniu chorób układu krążenia: rezerpinę i metylodopę.

Podkreślamy, że w pracach nad stworzeniem tych leków nie prowadzono celowego projektowania, ale zastosowano metodę „prób i błędów”, kiedy chemicy organiczni dość arbitralnie zastępowali niektóre grupy chemiczne innymi. Jednak stopniowo, na podstawie uzyskanych wyników, powstało zrozumienie, jak prowadzić badania w celu stworzenia leku. Postęp chemii organicznej, bioorganicznej i bionieorganicznej pobudził rozwój PC i innych pokrewnych dyscyplin, otwierając możliwość opracowania całkowicie nowych, skutecznych leków.

Zastosowanie metod komputerowych w chemii organicznej i farmaceutycznej doprowadziło do opracowania metod obliczania struktury cząsteczek: geometrii i konformacji, ładunków i map gęstości elektronowej, energii orbitali molekularnych itp. Dzięki temu możliwe stało się ilościowe opisanie cechy strukturalne nawet bardzo złożonych biomolekuł. Tak więc w latach 70. stworzono podstawę metodologiczną dla pojawienia się i stosowania racjonalnych podejść do syntezy substancji fizjologicznie czynnych (projektowanie leków - koncepcje strukturalne do projektowania leków).

CHEMIA I PRZEMYSŁ FARMACEUTYCZNY W REPUBLICE BIAŁORUSI

Zaopatrzenie ludności w narkotyki dla każdego kraju jest ważnym problemem społecznym, a dla Republiki Białorusi, biorąc pod uwagę konsekwencje katastrofy w Czarnobylu, staje się on szczególnie dotkliwy. Upadek ZSRR i scentralizowanego systemu zaopatrzenia negatywnie wpłynęły na stan apteki w Republice Białoruś. Republika stoi przed zadaniem stworzenia cywilizowanego rynku farmaceutycznego, który będzie w stanie zapewnić społeczeństwu dostępność wysoce skutecznych i bezpiecznych leków zarówno pod względem ceny, jak i zakresu. Tymczasem narkotyków brakuje, są one używane nieracjonalnie, a ceny są często zbyt wysokie. Popyt na leki importowane jest zaspokajany o 20–25%, w kraju - o 30–35%.

Produkcja leków prowadzona jest przez koncern Belbiopharm, któremu podporządkowane są fabryki leków Belmedpreparaty SA, Borisov, Nesvizh i Skidel itp. Budowa nowych zakładów, ponowne wyposażenie techniczne istniejących zakładów produkcyjnych i tworzenie nowych wspólnych przewiduje się przedsięwzięcia. Przemysł farmaceutyczny Republiki Białoruś współpracuje z wieloma przedsiębiorstwami farmaceutycznymi w Rosji, na Ukrainie, w krajach bałtyckich oraz z 85 wiodącymi firmami farmaceutycznymi z dalekiej zagranicy. Ze względu na brak własnej produkcji wielu leków, republika zmuszona jest kupować je za granicą, a około stu nazw tylko w obcej walucie. Tak więc, jeśli sytuacja się nie zmieni, Republika Białoruś będzie zmuszona inwestować nie we własną produkcję, ale inwestować w rozwój przemysłu farmaceutycznego obcych krajów.

Całkowita pojemność rynku narkotykowego dla Republiki Białoruś wynosi około 200 milionów dolarów, a udział środków z budżetu państwa to ponad 65%. W 1990 roku przedsiębiorstwa Republiki Białoruś wyprodukowały 96, aw drugiej połowie lat 90. około 300 leków. Narkotyki krajowe stanowią około 25% wszystkich wpływów; ich jakość stale się poprawia. W 1996 roku zakończono ponowną rejestrację leków zagranicznych, a od 1997 roku dozwolone są tylko leki zarejestrowane. Do końca lat 90. zarejestrowano ponad 1700 leków zagranicznych i ponad 300 leków wyprodukowanych w Republice Białorusi.

Dla rozwoju przemysłu farmaceutycznego w Republice Białorusi WHO oferuje opcję sprawdzoną przez niektóre kraje byłej wspólnoty socjalistycznej. Według

W przypadku tej opcji producent powinien skupić się na lekach generycznych (już znanych). Istnieje republikańska lista 274 podstawowych leków generycznych, które można odtworzyć. W tym celu proponuje się trzy etapy tworzenia przemysłu farmaceutycznego:

konfekcjonowanie leków (firma sprowadza gotowe produkty i organizuje ich pakowanie na terenie Republiki Białoruś, co daje wzrost cen o 10-30%);

po zdobyciu doświadczenia w pakowaniu pomieszczenie jest powiększane, montuje się dodatkowe wyposażenie, sprowadza się substancję i ustala się mieszanie, tabletkowanie lub wytwarzanie roztworów;

opanowanie syntezy substancji i ustalenie pełnego cyklu produkcji leku; Ponieważ baza chemiczna w Republice Białorusi jest dobrze rozwinięta, istnieją dogodne warunki do powstania takiego cyklu.

Największym producentem leków w Republice Białorusi jest Belmedpreparaty JSC. Jest znany na rynku farmaceutycznym od około 70 lat; w tym czasie gama leków wzrosła z 36 do 180 nazw. W 1994 roku powstało Centrum Naukowo-Farmaceutyczne, które wyposażone jest w nowoczesny sprzęt, posiada część pilotażową, technologiczną i produkcyjną, w której wytwarzane są leki do pogłębionych badań medycznych, biologicznych i klinicznych. Główne obszary pracy ośrodka:

wprowadzenie do produkcji leków generycznych, które nie były wcześniej produkowane w Republice Białorusi i umieszczone na liście leków podstawowych;

tworzenie i organizacja produkcji markowych (oryginalnych) produktów leczniczych w oparciu o własne osiągnięcia naukowe oraz propozycje naukowców z Białorusi i Rosji.

Dzięki tym pracom w niedalekiej przyszłości zostanie zapełniona nisza przeciwnowotworowy Leki poprzez opanowanie technologii produkcji cytarabiny, merkaptopuryny, tioguaniny, cyklofosfamidu, doksorubicyny, cisplatyny, przeciwgruźliczy, immunomodulującyè leki kardiotropowe. Leki nowej „generacji biotechnologicznej” zostały opracowane z wykorzystaniem syntezy mikrobiologicznej. Seria wyjątkowych wymiana plazmy roztwory oparte na polisacharydach modyfikowanych promieniowaniem: neorondex è rondferrin. Zorganizowano pilotażową produkcję przemysłową szeregu leków wielonienasyconych kwasów tłuszczowych pochodzenia mikrobiologicznego (bien, dermaref), które wykazują działanie przeciwalergiczne i zdolność do stymulowania procesów naprawczych.

Poczyniono znaczne postępy w technologii otrzymywania substancji i gotowych insulin LF, które obecnie spełniają wymagania międzynarodowych standardów.

Trwają intensywne prace nad stworzeniem syntetycznych antybiotyków na bazie fluorochinolonów, leków przeciwwirusowych na bazie kwasów nukleinowych. Szczególnie interesujące są prace nad stworzeniem leków do leczenia zespołu nabytego niedoboru odporności (AIDS).

Ogromne znaczenie mają prace nad stworzeniem technologii wytwarzania preparatów enzymatycznych i antyenzymatycznych. Przeprowadzono mikrobiologiczną syntezę alfa-amylazy, proteazy, ksylonazy, kullulazy, owominy.

Jednym z wiodących przedsiębiorstw w kraju jest republikańskie przedsiębiorstwo unitarne „Borysowski zakład preparatów medycznych”. Opanowała ponad 200 technologii produkcji leków, w szczególności oryginalnych preparatów na bazie modyfikowanej celulozy, które zostały opracowane we współpracy z Instytutem Badawczym Problemów Fizykochemicznych Białoruskiego Uniwersytetu Państwowego. Należą do nich polikapran (hemostatyczny), film linkomycyny(lek przeciwdrobnoustrojowy), „Linkocel” (lek leczący rany) itp.

O sukcesie nauki i przemysłu farmaceutycznego w Republice Białorusi świadczy szereg stworzonych leków, które nie mają zagranicznych odpowiedników (neorondex, rondferrin, ovomin, ronasan, bien itp.). Rozpoczęto produkcję cytarabiny, leku przeciwbiałaczkowego, uzyskano eksperymentalne partie kladrybiny, wprowadza się do produkcji zamtsit (przeciw AIDS) i hephal (stosowany w gastroenterologii).

ŚWIATOWY RYNEK FARMACEUTYCZNY

Według niektórych raportów przemysł farmaceutyczny znajduje się na 3-4 miejscu pod względem rentowności. Szczególne miejsce przemysłu farmaceutycznego wśród sfer działalności przedsiębiorczej wynika z faktu, że stan zdrowia jest zawsze podstawową troską zarówno każdego człowieka z osobna, jak i całego społeczeństwa. Zapotrzebowanie na skuteczne i bezpieczne leki stale rośnie.

Na początku lat 90. roczna produkcja leków wynosiła ponad 300 tysięcy ton, wśród nich można wyróżnić około 500 głównych, a produkcja niektórych jest naprawdę imponująca. A więc ilość kwasu acetylosalicylowego sięga 50 tysięcy ton rocznie, tyle

produkowany jest kwas askorbinowy, paracetamol - około 30 tysięcy ton, antybiotyki β-laktamowe - około 16 tysięcy ton, sulfonamidy - 8 tysięcy ton. Jednocześnie zapotrzebowanie na niektóre leki wynosi kilkadziesiąt kilogramów lub nawet mniej niż jeden kilogram (dla na przykład hormony peptydowe, interferony itp.). W związku z tym koszt leków jest bardzo zróżnicowany: od 10 USD / kg za aspirynę do 1000 USD / g lub więcej za leki przeciw AIDS i wysoce aktywne hormony peptydowe. Zakłada się, że koszt światowych produktów farmaceutycznych do 2003 roku przekroczy 400 miliardów dolarów. Powszechnie przyjmuje się, że kraje wysoko rozwinięte, takie jak USA, Niemcy, Francja, Wielka Brytania, Japonia itp. odgrywają wiodącą rolę w produkcji produktów farmaceutycznych.

Funkcjonowanie firm farmaceutycznych jest determinowane przez dwa główne, wzajemnie powiązane czynniki:

konieczność społeczna;

celowość ekonomiczna.

Konieczność społeczna jest bezpośrednio związana z faktem, że obecnie śmiertelność z powodu chorób zakaźnych na świecie wynosi 33% ogólnej śmiertelności. Według WHO zachorowalność na malarię sięga 500 mln przypadków rocznie (śmiertelność to ok. 2 mln osób rocznie), ostre choroby układu oddechowego pochłaniają życie co najmniej 4 mln, gruźlica – ok. 3 mln osób rocznie. Wirusowe zapalenie wątroby staje się globalnym problemem zdrowotnym: co najmniej 350 milionów ludzi jest chronicznymi nosicielami wirusa zapalenia wątroby typu B, a 100 milionów wirusa zapalenia wątroby typu C.

Poważny problem pojawił się w związku z pojawieniem się nieznanych wcześniej chorób. Tak więc, według szacunków WHO, w latach 1975-1996 zarejestrowano ponad trzy tuziny nowych chorób (na przykład gorączka Ebola, wirusowy zespół płucny Hanta, nowy szczep cholery 0139 itp.).

Nie mniej niepokojący jest problem mutacji wirusów i mikroflory. W procesie tym rozwija się odporność na leki stosowane w praktyce medycznej, co pośrednio znajduje odzwierciedlenie w corocznej aktualizacji nomenklatury rynku farmaceutycznego o 1–2%. Tak więc w 1963 roku po raz pierwszy opisano przypadki zapalenia płuc, które nie reagowały na leczenie lekami z grupy tetracyklin. Później czynniki wywołujące tę chorobę stały się oporne na erytromycynę i linkomycynę, a obecnie szczepy wielooporne są wszechobecne w Europie i Stanach Zjednoczonych.

Niestety chęć społeczeństwa do przezwyciężenia sytuacji związanej ze zmianą struktury zachorowalności populacji, pojawieniem się nowych chorób i ogólnym pogorszeniem sytuacji epidemiologicznej na świecie jest ograniczona środkami finansowymi.

W związku z tym pojawia się pytanie o ekonomiczną opłacalność funkcjonowania firm farmaceutycznych. Z jednej strony następuje obiektywny wzrost kosztów prac badawczych i eksperymentalnych ze względu na konieczność stosowania coraz bardziej wyrafinowanego i droższego sprzętu oraz rozszerzania określonych próbek (dla każdego udanego leku) badanych substancji. Z drugiej strony społeczeństwo obawiając się błędów producentów ogranicza rozwój przemysłu farmaceutycznego do różnego rodzaju standardów, których wdrożenie prowadzi do wzrostu kosztów rozwoju i produkcji nowych leków.

Według Amerykańskiego Stowarzyszenia Producentów Farmaceutycznych w latach 1977-1987 wydatki na badania i rozwój (B+R) w amerykańskim przemyśle farmaceutycznym wzrosły o 321% w porównaniu ze średnim wzrostem podobnych wydatków w innych gałęziach przemysłu (188%). Stały wzrost kosztów takich prac to jeden z głównych trendów we współczesnym przemyśle farmaceutycznym. Według czołowych ekonomistów to właśnie dostępność środków finansowych pozwala na prowadzenie fundamentalnych badań naukowych, które wyróżniają z ogólnej masy firm farmaceutycznych grupę liderów (20-30 firm), którzy są w stanie wprowadzić jeden lub dwa nowe leki na świat. rynku farmaceutycznego rocznie (w oparciu o jedną firmę).

Kolejnym czynnikiem decydującym o znaczącym wzroście kosztów nowych leków jest coraz bardziej rygorystyczny system kontroli państwa nad bezpieczeństwem leków. Na przykład w Stanach Zjednoczonych rygorystyczne wymagania standardów FDA (Food and Drug Administration) są jednym z istotnych powodów ograniczających wejście szeregu fundamentalnie nowych leków na rynek amerykański i światowy. Kombinacja powyższych czynników determinuje zjawisko spadku zysku netto niektórych wiodących firm farmaceutycznych.

Nie jest wykluczona sytuacja, w której stworzenie nowego leku będzie niemożliwe nie z powodu braku wiedzy i umiejętności, ale z powodu braku środków finansowych. Uwzględnia to koszty przemysłu farmaceutycznego i własne źródło finansowania B+R (szacunki ekspertów określiły koszty badań przy tworzeniu nowego leku na 200 mln USD lub więcej, a całkowity koszt wprowadzenia leków na rynek – na 500 milionów dolarów). Należy podkreślić, że m.in. przemysł farmaceutyczny finansuje nakłady na B+R ze środków własnych.

Przemysł farmaceutyczny przechodzi znaczące zmiany

ze względu na zwiększony wzrost kosztów badań i rozwoju, krótszy okres sprzedaży chronionej patentami oraz dostępność leków generycznych. Ich udział w rynkach farmaceutycznych krajów rozwiniętych wynosi obecnie od 30 do 50%. Jedną z pierwszych reakcji przemysłu farmaceutycznego na zainteresowanie lekami generycznymi było usprawnienie badań i rozwoju oraz skrócenie czasu wprowadzania na rynek nowych produktów. Tym samym wiodące firmy farmaceutyczne skróciły czas opracowania nowego produktu z 10-12 do 8-9 lat i prognozują osiągnięcie poziomu 5-6 lat. Niemniej jednak sektor badawczy stoi przed pilnym zadaniem znalezienia nowych, tańszych sposobów tworzenia leków.

Niewątpliwym czynnikiem sukcesu komercyjnego w branży farmaceutycznej jest rozwój nowych koncepcji tworzenia leków. Ich wdrożenie jest wydarzeniem niezwykle rzadkim i co do zasady możliwe jest tylko dzięki fundamentalnym zmianom w sektorach naukowym, produkcyjnym i sprzedażowym rynku farmaceutycznego. Statystyki ostatnich lat wskazują jednak, że coraz większa wielkość zysków firm spada na udział nowych leków. Tak więc w latach 1976-1981 firmy działające na rynku amerykańskim odpowiadały za do 22% zysków i 28% sprzedaży firm działających na rynku amerykańskim, w latach 1982-1987 odpowiednio 31 i 37%, a od 1988 do 1993 - - 44 i 49%.

Typowym przykładem niedoceniania potencjału nowego podejścia do opracowywania leków jest historia powstania i wprowadzenia antybiotyków (penicyliny) do praktyki medycznej, kiedy nowa koncepcja, odrzucona w Europie, została genialnie wdrożona przez amerykańskie firmy farmaceutyczne. Był to jeden z głównych powodów utraty czołowych pozycji firm Starego Świata w wielu obszarach biznesu farmaceutycznego.

Do głównych etapy ekonomiczne rozwój światowego przemysłu farmaceutycznego obejmują:

tworzenie nowej wiedzy o lekach;

opracowanie nowej technologii produkcji leków;

tworzenie leków zdolnych do leczenia schorzeń wcześniej nieuleczalnych lub znacznie przewyższających skuteczność tych znanych na rynku;

rozwój rynku;

pojawienie się nowych możliwości finansowych dla firm farmaceutycznych;

wejście do branży jako całości na nowy poziom jakości. Ten ważny etap w oddzieleniu farmacji od przemysłu chemicznego

pierwszy krok do odrębnego sektora przemysłowego gospodarki rozpoczął się od

40-50-tych XX wieku. towarzyszył temu gwałtowny wzrost produkcji i sprzedaży produktów farmaceutycznych. Powstanie przemysłu farmaceutycznego nastąpiło dzięki powszechnemu stosowaniu synteza chemiczna za uzyskanie narkotyków. Kolejnym, nie mniej ważnym etapem rozwoju przemysłu farmaceutycznego było wprowadzenie biotechnologii. Na ich podstawie powstały antybiotyki, serum, szczepionki, enzymy. Z makroekonomicznego punktu widzenia wykorzystanie biotechnologii uplasowało przemysł farmaceutyczny wśród najważniejszych sektorów gospodarki. Pod koniec XX wieku. w Europie było około 400 firm biotechnologicznych, jedna trzecia liczby w Stanach Zjednoczonych. Ponad połowa firm farmaceutycznych powstała po 1985 roku. Według ekspertów wielkość globalnej sprzedaży produktów biologicznych rośnie szybciej niż sprzedaż tradycyjnych leków syntetycznych. Tak więc w pierwszej połowie lat 90. tempo wzrostu sprzedaży produktów biologicznych oszacowano na 42% (ponad 8% rocznie).

Powstanie Inżynieria genetyczna przyczynił się do powstania wysoce produktywnych szczepów mikroorganizmów-producentów, a także nowej generacji antybiotyków, aminokwasów i witamin. Należy zauważyć, że wdrożenie Inżynieria genetyczna technologie będą wymagały transformacji świadomości społecznej i opracowania nowych norm etycznych.

Dalszą perspektywą jest terapia genowa, która polega na stosowaniu leków działających na poziomie zmian genetycznych w komórkach. Jednak problemy związane z wysoki poziom ryzyko w rozwoju produktów genetycznie modyfikowanych, nie pozwalają nam śmiało przewidywać wykorzystania tej koncepcji jako podstawowej do przezwyciężenia kryzysu innowacyjności w latach 2000-2005. Problemy te obejmują niewielki procent opracowanych produktów docierających do trzecia faza badań klinicznych, niedoskonałość odpowiedniej sfery prawa, kwestie etyczne i nieufność inwestorów.

Jednym z najnowszych osiągnięć technologii na rynku farmaceutycznym jest tworzenie optycznie czysty chiralny LV. Takie podejście okazało się bardzo skuteczne farmakologicznie i komercyjnie. Jeśli pod koniec lat 80. światowa sprzedaż leków chiralnych wynosiła 10-15 mld USD, to w 1994 r. rynek leków opartych na czystych enancjomerach osiągnął 45 mld USD, a na początku XXI wieku według prognozy może osiągnąć 70 miliardów dolarów. Jednak możliwość zastosowania tego podejścia jest ograniczona listą substancji z cząsteczkami optycznie czynnymi, a także pewnymi problemami technologicznymi. Tak więc przy konwencjonalnych metodach separacji (diastereoizomeryczne, enzymatyczne) duża ilość

ruchy; często stosowana synteza asymetryczna również nie spełnia jeszcze przemysłowych wymagań ekonomicznych.

Wielu ekspertów stawia hipotezę o zastosowaniu zasad chemia kombinatoryczna jako kluczowa technologia umożliwiająca pozyskiwanie i optymalizację produktów leczniczych pod kątem kolejnych badania biologiczne(więcej szczegółów poniżej). Liczba aliansów pomiędzy czołowymi producentami a firmami specjalizującymi się w chemii kombinatorycznej wskazuje na znaczny potencjał tego podejścia. Do tej pory realizowano realizację podstawowej zasady chemii kombinatorycznej - tworzenie komputerowych „bibliotek chemicznych”. Jednak praktyczne sukcesy tej strategii są nadal dość skromne ze względu na dużą złożoność komputerowego modelowania rzeczywistych receptorów i warunków ich interakcji z cząsteczkami.

Na ryc. 1 schematycznie odzwierciedla cechy rozwoju poglądów naukowych i technologicznych w dziedzinie tworzenia leków.

Prehistoryczny		Wykorzystanie zasobów naturalnych w leczeniu
czasy				(rośliny, zwierzęta, minerały)
Średniowiecze		Izolacja aktywnych składników z naturalnych surowców
			Laboratoryjne metody chemiczne
		Przydział przyrody							Synteza związków
		ral biologiczny							i przydział farmakologiczny
		aktywny na nartach							geologicznie skuteczne
									składniki
		Technologie przemysłowe do produkcji leków
				kreacja							Otrzymujący
				leki na bazie
											nowe formy
	chemiczny			Nowa roslina
											sławny
				noga i zwierzę
											leki
				surowce naturalne
											chiralny
											leczniczy
											żadnych substancji

Figa. 1. Główne kierunki rozwoju osiągnięć naukowych i technologicznych w zakresie tworzenia leków

Podejmowane przez kierownictwo wiodących firm próby utrzymania solidnych wyników ekonomicznych w obliczu krytycznego wzrostu kosztów badań i rozwoju oraz zwiększonej konkurencji z firmami produkującymi leki generyczne wymownie odzwierciedlają aktywne fuzje firm farmaceutycznych, które były bardzo charakterystyczne dla lat 1985-1997. Konsolidacja pionowa i pozioma w branży farmaceutycznej prowadzi do gwałtownego wzrostu udziału w światowym rynku farmaceutycznym kontrolowanym przez 10 czołowych firm: w latach 80. ok. 35%, w latach 90. ponad 40%, a prognoza na pierwszy dekada XXI wieku. wynosi 50-60%. Strategia połączenia osiągnęła swoje cele: pod koniec XX wieku. tempo wzrostu produkcji światowego przemysłu farmaceutycznego wynosiło 15–20% rocznie, a średni poziom zysku odpowiadał 18–30%.

Jaka może być prognoza dotycząca możliwości pojawienia się nowych koncepcji tworzenia leków? Z przeprowadzonej przez ekspertów analizy sytuacji na światowym rynku farmaceutycznym oraz publikacji naukowych wynika, że ​​najszybciej rozwijającymi się sektorami przemysłu farmaceutycznego będą przedsiębiorstwa biotechnologiczne oraz firmy produkujące leki chiralne. Jednak, jak już zauważono, podstawowe koncepcje tworzenia nowych leków leżące u podstaw tych podejść nie obejmują braku innowacji, co wraz z zaostrzeniem napięć w sferze epidemiologicznej dodatkowo zaostrza potrzebę poszukiwania fundamentalnie nowych podejść do tworzenia narkotyków.

GŁÓWNE KLASYFIKACJE LEKÓW

Istnieje wiele rodzajów klasyfikacji leków. Za pomocą charakter działania można je podzielić na trzy kategorie:

leki farmakodynamiczne działające korygująco na przebieg zaburzonych procesów fizjologicznych;

narzędzia diagnostyczne przeznaczone do rozpoznawania choroby, a także monitorowania jej w trakcie leczenia.

To podejście odzwierciedla wpływ leków na określony układ fizjologiczny : ośrodkowy układ nerwowy (OUN), układ krwionośny,sercowo-naczyniowysystem, psychika

è itp. W każdym z tych poddziałów leki są zwykle pogrupowane zgodnie z ich budową chemiczną.

Wygodniejsze dla praktykujących klinicystów nozologiczny(z greckiego nosos - choroba) klasyfikacja, w której podział leków na grupy odbywa się w zależności od działanie farmakoterapeutyczne w leczeniu niektórych chorób

(sercowo-naczyniowe, psychotropowe, żołądkowo-jelitowe itp.). W tym przypadku leki różniące się budową chemiczną należą do jednej grupy. Ta klasyfikacja jest stosowana w niektórych podręcznikach leków, w szczególności przez M. D. Maszkowskiego, a także w podręcznikach farmakologii. W aptece przyjmuje się chemiczną klasyfikację leków, ponieważ zasadniczo umożliwia ona dystrybucję leków według grup zgodnie z ich naturą chemiczną i strukturą, choć podział ten jest często trudny i w dużej mierze arbitralny. Klasyfikacja chemiczna jest często stosowana przy rozpatrywaniu materiału w podręcznikach na PC, a także w pracach naukowych i stosowanych do rozwiązania następujących problemów:

badania nad metodami wytwarzania leków;

ustalenie powiązania między strukturą a działaniem farmakologicznym;

za opracowanie metod analizy farmaceutycznej w oparciu o chemiczne i fizyczne właściwości leków.

W tym systemie wszystkie leki są podzielone na nieorganiczne i organiczne, chociaż w ten sposób nie da się uniknąć podejścia warunkowego. Na przykład istnieje wiele leków zawierających atomy metali, złożone związki i tylko mieszanina nieorganicznych

è związki organiczne (wiele soli, złożone leki itp.). Należy pamiętać, że leki organiczne, a także ogólnie związki organiczne,

związków zawodowych, znacznie więcej (około 90%) niż nieorganicznych, co nie oznacza, że ​​leki nieorganiczne są mało obiecujące.

Leki organiczne dzieli się na pochodne szeregu alifatycznego, alicyklicznego, aromatycznego i heterocyklicznego, a następnie - odpowiednio na klasy: węglowodory nasycone i nienasycone, pochodne chlorowcowane, alkohole, aldehydy, ketony, kwasy i ich liczne pochodne itp. Leki heterocykliczne są usystematyzowane według do typu podstawowego heterocyklu. Oczywiście taki podział nie zawsze pozwala na jednoznaczną klasyfikację bardzo wielu leków, które zawierają różne grupy funkcyjne i/lub heterocykle.

Naturalne substancje biologicznie czynne, które często mają złożoną strukturę chemiczną, są zwykle rozpatrywane osobno i wyróżnia się wśród nich następujące klasy: terpeny, alkaloidy, hormony, witaminy, wiele antybiotyków itp. Są to związki organiczne, które uczestniczyć w regulacji każdy funkcje organizmu i mają określony efekt.

Powyższe cechy nie wykluczają roli czynników sterycznych i chiralnych, grup symetrii punktowej cząsteczek oraz parametrów konformacyjnych. Wszystkie te czynniki wpływają nie tylko na komplementarność leku z odpowiednim celem, ale mogą również odgrywać decydującą rolę w określaniu rodzaju aktywności.

Klasyfikacja leki nieorganiczne przeprowadza się zgodnie z pozycją pierwiastków w układzie okresowym D.I. Mendelejewa i dla głównych klas związków (sole, tlenki, wodorotlenki, związki złożone). Oceniając możliwości i ograniczenia klasyfikacji dla scharakteryzowania związku między budową chemiczną a działaniem farmakologicznym leków należy zwrócić uwagę na następującą okoliczność: chociaż w każdej grupie układu okresowego reprezentowane są leki z różnych grup farmakoterapeutycznych, w niektórych przypadkach przeważają leki o określonym działaniu.

Ponieważ powyższe klasyfikacje nie są pozbawione pewnych wad, FH wykorzystuje mieszane klasyfikacje w którym jednocześnie brane są pod uwagę różne cechy. Jednym z wariantów tego podejścia jest klasyfikacja zaproponowana przez P.J. Sadlera. Dotyczy to przede wszystkim biologicznej aktywności kompleksów metali i ich zastosowania w komputerach osobistych. Obecnie kompleksy metali są intensywnie rozwijaną dziedziną chemii, która ma duże znaczenie stosowane w medycynie. Podstawową zasadą klasyfikacji Sadlera jest podział leków na trzy główne grupy. przez mechanizm działania, ponieważ to właśnie w mechanizmie działania leku związek struktura-funkcja jest najpełniej zrealizowany. Takie podejście uwzględnia zarówno chemiczne, jak i farmakologiczne aspekty problemu.

Pierwsza grupa związków obejmuje te, które mogą (i powinny) pozostać związane z metalem w momencie, gdy dotrą do odpowiedniego celu w organizmie. Dla tej grupy LP ważne jest, aby zastosowana substancja pozostała całkowicie lub częściowo niezmieniona w miejscu docelowym w porównaniu ze stanem początkowym.

W drugiej grupie jony metali są zwykle labilne kinetycznie, a charakter początkowych ligandów ma mniejsze znaczenie dla przejawów aktywności w celu (chociaż ligandy mogą mieć duży wpływ na wchłanianie i dystrybucję leku).

Funkcją ligandu w tej grupie jest transport : ligand promuje dostarczanie leku do celu, ale praktycznie nie wpływa (lub tylko nieznacznie) na aktywność biologiczną metalu w stosunku do celu.

W trzeciej grupie jedną z funkcji metalu może być dostarczenie biologicznie aktywnego ligandu do celu... Te aktywne ligandy mogą obejmować leki organiczne, środki skierowane na metale w centrum aktywnym różnych enzymów itp.

Należy zauważyć, że klasyfikacja Sadlera nie jest sztywna: niektóre leki można umieścić w więcej niż jednej klasie, podczas gdy inne nie znalazły jeszcze w niej odpowiedniego miejsca ze względu na brak informacji o mechanizmie ich działania. Ponadto nie jest wystarczająco wyczerpujący, ponieważ dotyczy głównie kompleksów metali.

Do pozytywnych cech klasyfikacji Sadlera należy próba rozważenia działania leków nieorganicznych i organicznych w organizmie z jednolitego punktu widzenia, ponieważ terapia może stać się bardziej wyrafinowana ze względu na ich częstsze łączenie. Ważne jest również, aby kwestia formy, w jakiej może istnieć składnik aktywny leku po jego wprowadzeniu do organizmu, nie pozostaje bez znaczenia, a także jest brana pod uwagę organotropiaËÑ.

 w ostatnim czasie do praktyki opieki zdrowotnej stopniowo wprowadza się systemowe podejście waleologiczne ( waleologia z łac. valeo - być zdrowym i greckim. logo - słowo, nauczanie). Tak więc termin „waleofarmakologia” jest już powszechnie znany, oznaczający jeden z działów farmakologii. Waleofarmakologia zajmuje się badaniem środków farmaceutycznych i parafarmaceutycznych stosowanych w celu osiągnięcia i utrzymania zdrowia człowieka pod wpływem zmieniających się czynników środowiska zewnętrznego i wewnętrznego. Jednak klasyfikacja leków waleofarmakologicznych (VFLS) nie została jeszcze opracowana, co komplikuje rozwój waleofarmakologii jako nauki i jej wprowadzenie do praktyki marketingu farmaceutycznego.

Tradycyjna klasyfikacja farmakoterapeutyczna leków koncentruje się na grupie populacji (36%) ze specyficznymi wskazaniami medycznymi do stosowania leków i jest nie do zaakceptowania dla pozostałych (64%) potencjalnych użytkowników narkotyków. Problem klasyfikacji VFLS nie jest możliwy do rozwiązania izolowanych zasad klasyfikacji: według mechanizmu działania, organotropii, budowy chemicznej, pochodzenia. Klasyfikacja WFFS opiera się na zasadach, które powstały w wyniku integracji zachodniej i wschodniej koncepcji zdrowia. Główną zasadą jest celowość, drugorzędną jest kierunek działania. W mniejszym stopniu uwzględnia się organotropię, pochodzenie, mechanizm działania.

Wszystkie produkty farmaceutyczne i parafarmaceutyczne są podzielone na cztery grupy:

adaptogeny - środki do utrzymania wystarczających rezerw adaptacyjnych zdrowej osoby; obejmują one multiwitaminy, środki antyseptyczne, minerały, zapobieganie infekcjom w sytuacjach nagłych, produkty planowania rodziny, szczepionki i toksoidy, produkty higieny osobistej itp.; stosowanie tych leków jest wskazane dla osób z dowolnym stanem zdrowia;

ochraniacze - środki do ochrony i optymalizacji napiętych zdolności adaptacyjnych osoby, która jest w stanie prenozologicznym lub jest narażona na ekstremalne wpływy; należą do nich angioprotektory, enteroprotektory, dermatoprotektory, stabilizatory błon, środki przeciw niedotlenieniu itp.;

korektory to środki, które zwiększają zmniejszone rezerwy adaptacji człowieka i są w stanie skorygować „graniczne” naruszenia w funkcjonowaniu narządów i układów; należą do nich przeciwutleniacze, korektory behawioralne, nootropy, korektory hematopoezy, neuromodulatory, enterosorbenty, immunokorektory, korektory funkcji przewodu pokarmowego, korektory funkcji układu hormonalnego itp .;

środki farmakoterapeutyczne - środki na leczenie pacjentów z określoną nozologią i objawami (z objawami nieprzystosowania).

W przeciwieństwie do środków farmakoterapeutycznych, adaptogeny, ochraniacze i korektory stanowią arsenał VFLS, którego celem jest zachowanie i wzmocnienie zdrowia, a nie leczenie chorób.

ILOŚĆ, NAZWA, KOSZT, BEZPIECZEŃSTWO LEKÓW

Liczba leków szacowana jest na wiele setek tysięcy i stale rośnie, ale do końca lat 90. na świecie używano około 5000 leków. Należy pamiętać, że wiele z nich jest wycofywanych z produkcji, ponieważ stają się przestarzałe i zastępowane nowymi, wydajniejszymi i bezpieczniejszymi.

Farmakopee różnych krajów (tj. oficjalne wytyczne dla farmaceutów zawierające opis właściwości, sposobów przygotowania, przechowywania, kontroli jakości, dawek podawania, recept terapeutycznych) liczą od 2 do 15 tysięcy leków. Z jednej strony takie bogactwo leków pod względem możliwości terapeutycznych ułatwia pracę lekarza, ale z drugiej strony różnorodność leków stosowanych w

leczenie nawet jednej choroby (z uwzględnieniem ich skuteczności, skutki uboczne, zgodność z innymi lekami), znacznie komplikuje pracę lekarzy. Dlatego już w 1977 roku WHO zaproponowała rozważenie tylko około 200 leków jako głównych, które są skuteczne, wystarczająco bezpieczne, mają wyraźny znany efekt terapeutyczny i mogą być produkowane na masową skalę po przystępnych cenach, ponieważ nie są chronione przez prawo patentowe. Od tego czasu lista ta była kilkakrotnie poprawiana i wprowadzono do niej drobne zmiany (około 300 leków).

Książka referencyjna „Essential Medicines” zawiera około 450 leków; „Rejestr Leków Rosji” w 1998 r. Zawierał około 4,5 tysiąca leków, a na „Wykazie leków niezbędnych dla ludności Republiki Białorusi” wskazano 274 leki (pełna lista chorób ludzkich, czyli jednostek nozologicznych , wynosi około 10 tys. Takie listy pozwalają przemysłowi farmaceutycznemu opracowywać plany jak najpełniejszego i najbardziej odpowiedniego zaopatrzenia ludności w leki, a lekarze mogą wyraźniej nawigować po możliwościach leczenia niektórych chorób.

Wśród najczęściej stosowanych leków pierwsze miejsce zajmują leki kardiotropowe stosowane w leczeniu chorób układu sercowo-naczyniowego (18%); dalej - środki bakteriobójcze i leki przeciw infekcjom (17%), wśród których czołowe miejsce zajmują antybiotyki ogólnoustrojowe. Można wymienić następujące substancje czynne: kwas acetylosalicylowy, kwas askorbinowy, ampicylinę, chloramfenikol, digoksynę, erytromycynę, nitroglicerynę, heparynę, tetracyklinę, witaminy, bisakodyl, furosemid, diazepam, rezerpinę, ibuprofen i wiele innych.

Każdego roku firmy farmaceutyczne syntetyzują dziesiątki tysięcy nowych związków chemicznych, które są testowane pod kątem aktywności biologicznej na wiele sposobów. Obejmują one do 100 rodzajów i bardziej specyficzne działania (przeciwnowotworowe, przeciwbakteryjne, przeciwwirusowe, przeciwdrgawkowe, radioochronne, przeciwbólowe, nootropowe itp.). Średnio tylko jeden na 10 tys. wybranych do badań związków trafia do konsumenta w postaci produktów leczniczych. Idealnie taka weryfikacja jest wymagana dla każdego nowo zsyntetyzowanego związku chemicznego (około 500 tysięcy rocznie). Według szacunków z 2000 roku stworzenie nowoczesnego oryginalnego leku i wprowadzenie go na rynek zagraniczny trwa 8-15 lat i kosztuje 300-800 mln dolarów; niemniej jednak zawsze istnieje ryzyko wycofania leku z produkcji z powodu pewnych nie wyjaśnionych lub długotrwałych skutków. Zwykle czas działania większości leków na rynkach zachodnich wynosi półtora roku, chociaż istnieją leki długowieczne (np. aspiryna znana jest od 1899 roku).

GŁÓWNE KIERUNKI I PERSPEKTYWY TWORZENIA LEKÓW

ŹRÓDŁA POZYSKIWANIA PRODUKTÓW LECZNICZYCH

Wszystkie leki można podzielić na trzy grupy:

w pełni syntetyczne (większość z nich ok. 80%);

związki naturalne;

półsyntetyczny, czyli otrzymywany na bazie naturalnych substancji.

Na ryc. 2 schematycznie przedstawia tradycyjne źródła pozyskiwania nowych leków.

Warzywo					Zwierząt		Chemia syntetyczna
materiały							Połączenia iCal
Ekstrakty			Poszczególne związki chemiczne		Bioregulatory i półprodukty metaboliczne		Produkty „niedocelowej” syntezy chemicznej		Produkty ukierunkowanej syntezy

Bakteryjny

produkty

Badanie aktywności farmakologicznej i rozwój postaci dawkowania

PRODUKTY LECZNICZE

Figa. 2. Tradycyjne źródła pozyskiwania nowych leków

Przewaga liczebna leków syntetycznych oczywiście nie oznacza, że ​​inne grupy leków są nieistotne lub mało obiecujące, gdyż do tych ostatnich należą takie klasy związków jak alkaloidy, glikozydy nasercowe, polisacharydy, wiele witamin i antybiotyków itp.

Większość leków naturalnych i półsyntetycznych ma bardzo złożoną budowę chemiczną, a ich całkowita synteza chemiczna jest obecnie trudna lub niemożliwa. Za pomocą syntezy mikrobiologicznej uzyskuje się obecnie wiele antybiotyków, naturalnych aminokwasów, związków steroidowych, hormonów peptydowych, w tym insuliny, interferonów, przeciwciał itp. Ostatnio ta droga stała się niezwykle istotna i ma dobre perspektywy.

Należy zauważyć, że bardziej ekonomiczne jest pozyskiwanie syntetycznie wielu ważnych leków, wcześniej tradycyjnie izolowanych ze źródeł naturalnych (aminokwasy, chloramfenikol, kofeina, dopamina, prostaglandyny, prawie wszystkie witaminy itp.).

Źródłami pozyskiwania leków nieorganicznych są surowce mineralne: wody jezior, mórz, źródła podziemne, minerały, rudy, produkty chemiczne.

Do syntezy syntetycznych leków organicznych wykorzystuje się produkty z ropy naftowej, gazu, węgla, łupków bitumicznych, torfu, drewna, surowców roślinnych i zwierzęcych. Na przykład tak ważne produkty jak metanol, aceton, kwas octowy, fenole, furfural, glukoza, alkohol etylowy itp. są produkowane wyłącznie z drewna.

Surowce roślinne są bardzo obiecujące do produkcji leków: liście, pąki, kora, korzenie, owoce różnych roślin. W ten sposób syntetyzuje się wiele olejków eterycznych i tłuszczowych, żywic, białek, węglowodanów, glikozydów i innych, które są wykorzystywane bezpośrednio jako leki lub jako surowce do ich produkcji. Wiele zasadniczo nowych klas leków stosowanych do gojenia ran, leczenia chorób sercowo-naczyniowych, zaburzeń psychicznych, chorób onkologicznych itp. zostało najpierw wyizolowanych z roślin leczniczych znanych w medycynie ludowej, a następnie nabrało wielkiego znaczenia.

Zainteresowanie roślinami jako źródłem substancji biologicznie czynnych powstało dawno temu. Obszerne informacje o roślinach leczniczych gromadzono od tysięcy lat. W starożytnych papirusach Egiptu znaleziono opis około 70 roślin, w tym bielunia, opium, mięty, aloesu, rycynowego i kamforowego olejku, które są używane do dziś. Nawet Hipokrates opisał 230 roślin leczniczych, a Dioscorides zwiększył ich liczbę do 500. W książce Pharmacognosy in

medycyna ”, który został napisany przez Abu Raikhan Biruni, współczesnego Ibn Sina (Avicenna), podano już 750 gatunków. W drugiej połowie XIX wieku. w różnych regionach Rosji wykorzystano około 3500 roślin. W 1898 roku botanik G.L.Dragendorf posiadał informacje o 12 tysiącach roślin leczniczych. Niestety wciąż niewiele jest roślin wszechstronnie przebadanych zgodnie z wymogami współczesnej nauki. Ich badania to bardzo trudne zadanie, ponieważ każda roślina to złożona mieszanka składników. Niemniej jednak około 30% leków stosowanych w medycynie pozyskiwane jest z surowców leczniczych.

Badania organizmów wodnych, w szczególności organizmów morskich, mają duże szanse na uzyskanie leków o różnym przeznaczeniu: witamin, prostaglandyn, kwasów polienowych, LP jodu i bromu, przeciwutleniaczy itp., które hamują wzrost nowotworów złośliwych i niszczą przerzuty oraz skład żółtego korala miękkiego wykazywał wysoką aktywność przeciwprzerzutową w niektórych nowotworach. Inne odkrycie - Pseudopterogorgia elizabethae - ma wyższą aktywność niż znany hydrokortyzon i może pomóc w leczeniu łuszczycy i zapalenia stawów.

Analiza chemicznego charakteru źródeł wytwarzania leków jest ważnym etapem racjonalnego doboru racjonalnych warunków syntezy. Pozwala ocenić ewentualne zanieczyszczenia i wybrać metody oczyszczania substancji: np. zanieczyszczenia miedzi, srebra, ołowiu w związkach bizmutu, zanieczyszczenia miedzi w związkach żelaza, zanieczyszczenia miedzi, glinu w związkach cynku itp.

Rola chemii w tworzeniu nowych leków jest ogromna. Chemik chcący zostać farmakochemikiem musi posiadać pewną wiedzę z zakresu biologii, fizjologii, biochemii, immunologii, farmakologii i oczywiście chemii farmaceutycznej.

GŁÓWNE KIERUNKI I ETAPY WYSZUKIWANIA LEKÓW

Jednym z głównych obszarów chemii farmaceutycznej jest poszukiwanie i wprowadzanie do praktyki nowych, skuteczniejszych i bezpiecznych leków. Stworzenie wysoce skutecznych leków i wprowadzenie ich do praktyki klinicznej w latach 60-70 XX wieku. stało się możliwe dzięki pomyślnemu zakończeniu prac nad badaniem ekstraktów naturalnych produktów świata roślinnego, tkanek zwierzęcych, izolacji modyfikacji poszczególnych substancji biologicznie czynnych oraz wykorzystaniu ich właściwości leczniczych ujawnionych podczas ogólnych badań przesiewowych (systematyczne badania różnych substancje do działania).

Stworzenie nowego leku wymaga znacznych środków finansowych i ciężkiej pracy wielu pracowników naukowych i praktycznych. Z całkowitych kosztów wytworzenia leku i wprowadzenia go na rynek około 40% przypada na proces wynalezienia, czyli około 200 milionów dolarów. Ta ogromna kwota obejmuje również koszt nieudanych prób. Ustalono, że tylko jeden z trzech leków okazuje się całkiem skuteczny pod względem zwrotu kosztów, a tylko jeden na pięćdziesiąt staje się „gigantem” z obrotem miliardowym.

 Rozwiązując problem racjonalnego poszukiwania i projektowania substancji biologicznie czynnych można wyróżnić dwa główne kierunki - poszukiwanie nowych leków i doskonalenie znanych leków.

 praktyka zastosowań chemii farmaceutycznej i medycznej

Istnieje kilka podstawowych podejść do poszukiwania nowych leków.

1. Badania podstawowe nad biochemicznymi przyczynami chorób. Ta ścieżka jest najtrudniejsza i najbardziej czasochłonna, zwłaszcza

że nasza wiedza na temat procesów biochemicznych podczas funkcjonowania organizmu człowieka w zdrowiu i chorobie w większości przypadków jest bardzo ograniczona. Jednak prawie wszystkie problemy można rozwiązać w ten sposób - dogłębne badanie i zrozumienie natury chorób na poziomie molekularnym... W takim przypadku możesz korygować patologię poprzez oddziaływanie na różne mechanizmy regulacyjne – enzymy, hormony, neuroprzekaźniki... Strategia wyszukiwania leków zasadniczo zależy od wstępnych danych dotyczących już znanych leków, celów ich działania itp. Dane te są niezbędne do wyszukiwania związków o wysokiej i selektywnej bioaktywności i są konwencjonalnie podzielone na cztery główne kategorie:

znane są struktury receptora è ligandu;

struktura receptora jest znana, ale struktura ligandu jest nieznana;

struktura ligandu jest znana, ale struktura receptora jest nieznana;

struktury receptora i ligandu są nieznane.

Termin „receptor” w szerokim znaczeniu jest używany do określenia dowolnej makrocząsteczki – celu leków w organizmie, a termin „ligand” – do dowolnego endogennego związku, który oddziałuje z tym receptorem.

Badając produkty przemiany materii i ich chemiczne pochodne oparte na znanych lekach, możliwa staje się ocena mechanizmu biotransformacji. Czasami metabolity są bardziej aktywne niż oryginalne cząsteczki lub mają inny charakter działania, co może zainicjować tworzenie nowego leku. Badania te są uzupełniane badaniem skutków ubocznych na organizm leków, które są stosowane w praktyce lub poddawane

testy.

2. Izolacja ze źródeł naturalnych jako model związku tkwiącego w organizmie (endogennego) lub mającego na niego jakikolwiek wpływ, synteza analogów takiego związku (w tym badania i analiza danych populacyjnych)

Noe i tradycyjna medycyna). Badanie leków, które odnoszą największe sukcesy na rynku farmaceutycznym, pokazuje, że około 50% z nich pozyskiwane jest z substancji naturalnych lub są bezpośrednio związkami naturalnymi. Jednak badania przesiewowe substancji naturalnych nie są główną ścieżką w procesie wynalezienia leków i zdaniem ekspertów zakupy substancji naturalnych stanowią średnio nie więcej niż 10% szacunkowych kosztów tworzenia kolekcji związków. Obecnie największy zbiór danych o wyodrębnionych i scharakteryzowanych substancjach naturalnych obejmuje około 100 tys. związków, natomiast prawdziwy świat zawiera dziesiątki milionów substancji. Wskazuje to, że wyizolowanie substancji naturalnej i ustalenie jej struktury zajmuje dużo czasu i jest znaczące

koszty materiałów.

3. Otrzymywanie struktur modyfikowanych chemicznie – analogów znanych leków, których działanie zostało udowodnione. Ta metoda

ulepszanie istniejących leków jest opracowywane lepiej niż inne metody, ponieważ dokonując zmian w strukturze molekularnej leków często można wyeliminować skutki uboczne, zwiększyć aktywność i selektywność działania. Główną ideą modyfikacji chemicznej jest to, że podobne strukturalnie związki mają podobny efekt.... Dzięki systematycznej zmianie struktury cząsteczki można otrzymać związek o pożądanych właściwościach. Trudność polega na tym, że liczba możliwych zmian nawet dla małych cząsteczek jest niezwykle duża, a badacz musi rozszyfrować wiele opcji. Powszechnie wiadomo, że charakter działania

Lek Viya zależy nie tylko od podobieństwa struktury. Składa się z właściwości elektronicznych, sterycznych i transportowych związku. Zmiany strukturalne wpływają na każdy z tych czynników w różny sposób, dlatego podobieństwa strukturalne są często nieodpowiednie.

4. Badania przesiewowe związków chemicznych i substancji naturalnych.

Po raz pierwszy badania przesiewowe w tworzeniu leków zastosowano na początku XX wieku. P. Ehrlicha do otrzymywania środków przeciwsyfilitycznych na bazie organicznych związków arsenu.

Pierwszy etap poszukiwania i projektowania leków z reguły polega na identyfikacji i syntezie nowych substancji biologicznie czynnych, zwykle nazywanych podstawowe połączenia oraz w zagranicznej literaturze farmaceutycznej - wiodące połączenia(związek ołowiu). Związek lidera jest rodzajem strukturalnego prototypu przyszłego leku, na podstawie którego tworzony jest lek w przyszłości.

W historii tworzenia leków jest dość wiele przykładów, w których związek lidera został znaleziony przypadkowo. W ten sposób odkryto nitroglicerynę, która doprowadziła do syntezy wielu estrów alkoholi alifatycznych z kwasem azotowym oraz penicylinę, na podstawie której zsyntetyzowano jej liczne analogi i pochodne.

Zazwyczaj jednak wstępne wyszukiwanie wiąże się z systematycznym badaniem (przesiewaniem) różnych substancji pod kątem aktywności. Istnieją dwa rodzaje tego:

badanie w jednym teście biologicznym dużej liczby związków;

badanie kilku związków o oryginalnej strukturze w wielu testach biologicznych.

Metody te są pracochłonne i kosztowne, co poważnie ogranicza weryfikację bardzo dużego potencjalnego zestawu substancji. W badaniach przesiewowych czasami używa się terminu „hit-compound”, co oznacza „uderzenie w cel”, to znaczy identyfikację związku o aktywności fizjologicznej. Następnie testowane są połączenia o podobnej konstrukcji, z których wybierane jest połączenie wiodące.

Związek lidera można otrzymać nie tylko na drodze syntezy organicznej, ale także wyizolować ze źródeł naturalnych. Taksol, skuteczny środek przeciwnowotworowy, jest przykładem wiodącego związku, który można znaleźć w systematycznych badaniach przesiewowych związków naturalnych.

We współczesnym przemyśle farmaceutycznym istnieje kilka strategii ukierunkowanego poszukiwania związku wiodącego. Wraz z rozwojem informatyki i robotyki tzw suma, strumień-

ny lub stałe przesiewanie(High Throughput Screening, HTS), który jest masowym biologicznym testem związków chemicznych, czyli testem na aktywność biologiczną wszystkich nowych związków, niezależnie od ich struktury i celu pozyskania (np. jako pestycyd lub stabilizator do tworzyw sztucznych). W wielu ośrodkach chemicznych i farmaceutycznych substancja jest testowana pod kątem 30–70 lub więcej rodzajów specyficznej aktywności in vitro i in vivo. W tych testach odrzuca się substancje nieaktywne i mało aktywne, toksyczne, nadmiernie drogie lub pracochłonne związki do syntezy.

W przypadku stwierdzenia efektu terapeutycznego substancja poddawana jest dalszym pogłębionym badaniom. Trwa również synteza związków pokrewnych (analogów), aby znaleźć najbardziej aktywne i bezpieczne związki z tej serii. Metoda ciągłego skriningu jest zwykle stosowana w testach z wypieraniem liganda znakowanym radioaktywnymi atomami i hamowaniem enzymów. Wśród sukcesów metody ciągłego badania przesiewowego wymienić można produkcję lowastatyny, która stała się wiodącym związkiem nowej generacji leków obniżających poziom cholesterolu we krwi.

Rozwój metod ciągłego skriningu dał początek nowemu kierunkowi syntezy organicznej – syntezie „ biblioteki kombinatoryczne”. Te ostatnie są mieszaniną dużej (często bardzo dużej) liczby związków otrzymanych tym samym rodzajem metody przy użyciu szeregu podobnych reakcji i mających kontrolowany skład. Mieszanina ta poddawana jest całkowitemu skriningowi, po którym następuje identyfikacja tych struktur mieszaniny, które wykazują aktywność biologiczną. Pod koniec lat 80. problemy chemii kombinatorycznej znalazły odzwierciedlenie tylko w czasopismach. Od tego czasu cała branża rozwinęła się, aby nie tylko wytwarzać duże ilości związków tą metodą w celu wzbogacenia kolekcji związków, ale także dostarcza odczynniki firmom farmaceutycznym i wyposaża je w zautomatyzowany sprzęt procesowy, aby mogły tworzyć własne biblioteki związków. Jakość zbioru złożonego charakteryzują się następującymi parametrami:

liczba połączeń;

różnorodność chemiczna determinowana przez szkielety molekularne i grupy funkcyjne;

stopień pokrywania się tej kolekcji z innymi związkami, które można uzyskać ze źródeł zewnętrznych;

liczba związków, które mogą wchodzić w interakcje z białkami;

liczba związków, które prawdopodobnie nie oddziałują z białkami;

liczba związków podobnych (według pewnego kryterium) do znanych leków;

liczba związków niepodobnych do znanych leków;

liczba szkieletów molekularnych, w stosunku do których szybki rozwój odporności drobnoustrojów jest mało prawdopodobny;

liczba szkieletów lub grup molekularnych, które nie powodują niepożądanych skutków ubocznych;

stopień czystości, polarność, stabilność związków;

koszt połączeń;

możliwość zaliczenia testu i stworzenia prototypu leku. Ponieważ liczba połączeń w kolekcji wynosi obecnie

czas zwykle przekracza milion, koszt ciągłego przesiewania pozostaje wysoki, jeśli ma być przeprowadzany każdorazowo dla całej kolekcji. W dzisiejszych czasach jakość kolekcji oznacza większe zapotrzebowanie na kupowane związki lub możliwość wyboru tych związków, które zostaną przebadane pod kątem wymaganych właściwości.

Problem jakości kolekcji jest bezpośrednio związany z taką okolicznością, jak stabilność związków, ponieważ niektóre firmy przechowują swoje kolekcje związków w postaci zamrożonej w kasetach i w celu wybrania takiego lub innego indywidualnego związku z kolekcji, konieczne jest odmrożenie całej kasety. Podczas procesu rozmrażania – zamrażania nie wyklucza się możliwości wnikania wilgoci, co może prowadzić do rozkładu substancji łatwo hydrolizujących. Według eksperckich ocen jakości istniejących kolekcji około 30% zawartych w nich związków uległo już rozkładowi lub ich rzeczywista struktura nie odpowiada wzorowi chemicznemu w bazie.

Ukierunkowane poszukiwanie wiodącego połączenia jest często przeprowadzane wśród znanych już leków wprowadzonych na rynek. Oczywiście w tym przypadku generowane struktury z reguły są dość podobne do swojego pierwowzoru (tzw. kopie terapeutyczne). Jednak zastosowanie tego podejścia ma swoją specyfikę: jeśli jako związek wiodący służy dobrze znany lek o wystarczająco wyraźnym działaniu ubocznym, szczególna uwaga zostanie zwrócona na tę właściwość w dalszym rozwoju leku. Na przykład w latach 80. pokazano, że przeciwadrenergiczny Leki (blokery β-adrenergiczne), w szczególności atenolol, również działają przeciwnadciśnieniowo. Dlatego podobna struktura została wykorzystana jako związek liderowy do tworzenia leków przeciwnadciśnieniowych

leki, które nie miałyby działania blokującego receptory beta. Doprowadziło to do powstania cromakalimu, pierwszego związku działającego wyłącznie na aktywację kanałów potasowych, co doprowadziło do jego działania przeciwnadciśnieniowego.

Na początku lat 70. pojawiła się realna możliwość świadomego projektowania wiodących związków na podstawie informacji uzyskanych dzięki postępom chemii bioorganicznej i bionieorganicznej, biologii molekularnej (zwłaszcza dzięki ustanowieniu struktur niektórych receptorów i enzymów przez X -promieniowa analiza strukturalna).

Ukierunkowany projekt jest szczególnie skuteczny, gdy znane są struktury receptora i liganda. W takim przypadku możesz skorzystać z metod Symulacja komputerowa(więcej szczegółów poniżej) w celu osiągnięcia następujących celów: wyrównanie wnęki receptora lub enzymu i hipotetycznych cząsteczek oraz zapewnienie zarówno maksymalnego wyrównania wielkości cząsteczki z wielkością wnęki, jak i maksymalnego wzajemnego wiązania poprzez uwzględnienie wiązań wodorowych, przyciąganie elektrostatyczne, oddziaływania lipofilowe itp. Odpowiednią bazę danych strukturalnych można również przeszukiwać w celu znalezienia odpowiedniego trójwymiarowego fragmentu cząsteczki. Jeżeli substratem receptora lub enzymu jest cząsteczka peptydowa, to przez analogię można zaprojektować cząsteczkę niepeptydową (peptydomimetyczną), która działałaby jako inhibitor tego enzymu. Klasycznym przykładem jest użycie N-sukcynylo-L-prolina jako wiodący związek do tworzenia leku przeciwnadciśnieniowego w oparciu o znajomość mechanizmu reakcji enzymatycznej przemiany angiotensyny I w angiotensynę II (ta ostatnia podwyższa ciśnienie krwi poprzez skurcz naczyń). W 1975 roku na bazie powyższego związku zsyntetyzowano sztuczny inhibitor enzymu konwertującego -

kaptopryl.

Jak wspomniano powyżej, optymalizacja leku podczas projektowania polega na stworzeniu syntetycznej modyfikacji struktury związku lidera w celu zwiększenia jego aktywności i selektywności działania oraz zmniejszenia toksyczności. Podejścia stosowane na tym etapie tworzenia leku obejmują zmiany w strukturze cząsteczki, prowadzące do lepszego dopasowania cząsteczki do jej celu w organizmie, na przykład enzymu lub receptora. Takie podejścia często obejmują również syntezę analogów strukturalnych związku liderowego. Ponieważ liczba możliwych analogów jest bardzo duża, obecnie jest szeroko stosowana racjonalne podejścia przewidzieć, których podstawników użyć. Główne metody włączone

tym etapem rozwoju jest modelowanie komputerowe i QSAR (Struktura Ilościowa - Zależność Aktywności). QSAR to aparat matematyczny, który pozwala skorelować struktury związków chemicznych z ich aktywnością biologiczną (więcej szczegółów poniżej).

Ważnym etapem w rozwoju leku jest poprawa jego właściwości farmaceutycznych i farmakokinetycznych w taki sposób, aby lek był wygodny w zastosowaniu klinicznym (np. zwiększenie jego rozpuszczalności w wodzie lub stabilności chemicznej, wydłużenie działania itp.). ). Problem ten jest często rozwiązywany przez modyfikacje strukturalne, a nawet specjalną syntezę nowych struktur, i wdrażane są następujące podejścia:

kreacja związki bioizosteryczne(bioizoster to grupa chemiczna, która może zastąpić inną grupę chemiczną, nieznacznie zmieniając trójwymiarową strukturę molekularną i aktywność biologiczną związku);

tworzenie proleków (proleków) - związków, które nie mają wyraźnej aktywności biologicznej, ale są zdolne do przekształcania się w związki aktywne w wyniku reakcji enzymatycznej lub chemicznej (bez udziału katalizatora białkowego);

tworzenie „miękkich narkotyków” – związków, efekt farmakologiczny który jest zlokalizowany w określonym miejscu; ich dystrybucja gdzie indziej prowadzi do szybkiego zniszczenia lub inaktywacji (na przykład ta strategiczna technika została wykorzystana do stworzenia leków przeciw jaskrze);

kreacja " podwójne narkotyki»(Twin leki) - substancje biologicznie czynne zawierające dwie grupy farmakoaktywne połączone kowalencyjnie w jedną cząsteczkę (definicja ta wyklucza łączenie dwóch leków w jedną cząsteczkę soli); leki dualne mogą być identyczne i nieidentyczne, to znaczy mieć odpowiednio te same lub różne grupy jako składniki.

Na szczególną uwagę zasługuje fakt, że ostatni rodzaj modyfikacji pozwala na wdrożenie różnorodnych kombinacji, które znacząco poprawiają działanie i właściwości farmakokinetyczne leków. Na przykład, jeśli znany jest enzym, który niszczy lek w organizmie, to można skonstruować cząsteczkę binarną zawierającą w swojej strukturze zarówno fragment tego leku, jak i fragment inhibitora tego enzymu. Kiedy ta cząsteczka jest rozkładana w organizmie, hamowanie enzymu prowadzi do przedłużenia działania tego leku.

Każdy z powyższych typów modyfikacji powoduje:

właściwie tworzyć nowa struktura chemiczna. Dlatego należy mieć na uwadze, że nowy związek chemiczny może mieć mniejszą aktywność lub mieć inny profil farmakologiczny, dlatego ta część badań jest ściśle związana z etapem QSAR.

Na jednym z etapów testu na zwierzętach doświadczalnych zweryfikowane toksyczność ostra i przewlekła substancji: zwierzętom regularnie wstrzykuje się przez kilka miesięcy (do 6 lub więcej) określone dawki, a następnie uważnie szuka oznak skutków ubocznych związku. Jednocześnie określa się funkcje wszystkich układów organizmu, parametry biochemiczne krwi, po zakończeniu podawania leku przeprowadza się badanie patologiczne narządów zwierząt doświadczalnych. Badanie to pozwala ocenić, czy lek nie narusza funkcji narządów i tkanek organizmu podczas długotrwałego podawania, tj. czy długotrwała terapia tym związkiem jest bezpieczna. Farmakolog określa również inne możliwe toksyczne działanie leku: jego wpływ na funkcja rozrodcza(zdolność do rodzenia potomstwa); działanie embriotoksyczne(zdolność wpływania na zarodek); działanie teratogenne(zdolność do powodowania deformacji płodu); działanie mutagenne... Specjalne testy służą do badania wpływu leków na odporność, możliwości ich działania rakotwórczego, aktywności alergizującej itp.

Badania przesiewowe coraz częściej przeprowadza się za pomocą testów biochemicznych in vitro, mierząc powinowactwo do receptora lub określając siłę hamowania enzymu. Aby zbadać aktywność antybiotyków lub środków antyseptycznych, badany jest ich wpływ na wzrost i rozwój próbek kultur komórkowych, szczepów drobnoustrojów lub poszczególnych narządów. Takie podejścia mają pewne zalety:

pozwalają wykluczyć badania laboratoryjne na zwierzęciu

wymagają niewielkiej ilości substancji (kilka miligramów);

zapewniają możliwość automatycznego i rutynowego testowania.

Podobnie można badać ekstrakty roślinne i produkty fermentacji, które najpierw poddaje się jedynie zgrubnemu oczyszczeniu, a po znalezieniu substancji czynnej przeprowadza się dokładniejsze oczyszczenie, izolację i ustalenie struktury chemicznej substancji czynnej.

Znajomości

podobny

i ekstrakty

znajomości

genomika

Biotechnologiczny

Prototypy

Spółka

leki

kandydat na lek

Lipiński)

Biblioteka

wirtualny

znajomości

znajomości

farmakologia,

metabolizm

Figa. 3. Główne kierunki i etapy poszukiwania nowych leków

Pojawiają się nowe obszary ich poszukiwań, na przykład związane z rozwojem stereofarmakologii.

Dziś nie ma już wątpliwości, że ludzkość jest w trakcie ponownego przemyślenia koncepcji leczenia odwykowego. Obecny trend w ewolucji leków i metod leczenia

	Synteza regulatorów i metabolitów
	metabolizm energii i tworzyw sztucznych
	Synteza fitoterapeutyku leczniczego
	Synteza w szeregach znanych leków
Chemiczny
skierowany	Synteza związków z programowalnym
	właściwości (projektowanie leków komputerowych)
	Synteza modyfikacji w szereg polimorficzny
	substancje lecznicze
	Stereoselektywna synteza eutomerów
	i najbardziej aktywne konformery
	substancje lecznicze
	Wybór najbardziej aktywnych producentów
Biologiczny	substancje lecznicze
	Genetyczna metoda tworzenia inżynierii
(biotechnologia)	aktywnych producentów leków

Figa. 4. Główne kierunki strategiczne chemicznej i biologicznej syntezy leków

charakteryzuje się przejściem od regulacji zgrubnej do precyzyjnej. Odzwierciedla to nie tylko dążenie farmaceutów do przestrzegania zasady Hipokratesa „nie szkodzić”, ale także odpowiada dzisiejszej rzeczywistości, której głównym problemem jest nie tylko zanieczyszczenie środowiska naturalnego środowiska, ale także zanieczyszczenie człowieka. ciało z obcymi związkami chemicznymi - ksenobiotykami. Wiadomo, że tylko z produktami spożywczymi do organizmu człowieka dostaje się około 10 tysięcy biologicznie obcych związków chemicznych. Zatykanie środowiska wewnętrznego chorego syntetycznymi ksenobiotykami przybiera charakter zagrażający zdrowiu, jeśli weźmiemy pod uwagę, że na rynku farmaceutycznym krąży ponad 16 tys. substancji leczniczych, ponad 300 tys. oczywista tendencja do ich wzrostu. Pomimo zalegalizowanej kontroli nad mutagennym, rakotwórczym, alergennym, teratogennym działaniem nowo opracowanych leków, problem bezpieczeństwa środowiskowego uległ znacznemu pogorszeniu. Analiza postępów w chemii farmaceutycznej i farmakologii wskazuje, że w dziedzinie badań nad nowymi lekami kładzie się nacisk na kierunek związany z chemiczną i biotechnologiczną syntezą

tabolity i endogenne bioregulatory procesów metabolicznych. Uważa się, że możliwości pozyskania nowych leków poprzez ujawnienie biologicznej aktywności ksenobiotyków są w dużej mierze wyczerpane. Główną ideą nowego kierunku w medycynie zwanego ortofarmakologia, został sformułowany już w latach 80. w pracach L. Paulinga i jego zwolenników: „Walcz z chorobami, zmieniając stężenie substancji, które są zawarte w samym ciele i są dla niego niezbędne”.

Na obecnym etapie rozwoju nauki, gdy istota reakcji metabolicznych na poziomie molekularnym została wystarczająco szczegółowo zbadana i zidentyfikowano możliwości ich korekty w stanach patologicznych, endogenne regulatory metabolizmu (enzymy, prostaglandyny, neuropeptydy, itp.) a leki, takie jak metabolity, cieszą się coraz większym zainteresowaniem w farmakoterapii. Istnieją dwa główne obszary zastosowania endogennych bioregulatorów i metabolitów w praktyce klinicznej:

terapia substytucyjna – wprowadzenie biosubstratu w przypadku jego niedoboru;

regulacja (stymulacja, hamowanie) metabolizmu w zaburzeniach metabolicznych.

Ponadto metabolity metabolizmu energetycznego, które wykazują duże powinowactwo do niektórych tkanek, mogą być wykorzystywane do selektywnego dostarczania leku lub do zmniejszania jego toksyczności.

Środki ortofarmakologiczne obejmują również takie specyficzne endogenne regulatory jak śródbłonek, modulatory kalmoduliny, kalcytonina i inne tego typu związki.

Leczenie różnych chorób substancjami zawierającymi

â organizm i niezbędny dla niego, najwyraźniej pozwoli to w przyszłości uniknąć niepożądanych skutków ubocznych, które prawie zawsze wywołują silne leki (leki syntetyczne i ekstrakty roślinne). Należy również podkreślić znaczenie dla współczesnej farmakologii systematycznego badania potencjału terapeutycznego bioregulatorów i półproduktów metabolicznych ze względu na fakt, iż są one naturalnymi czynnikami adaptacji metabolicznej do sytuacji ekstremalnych i wpływów patologicznych.

Na tle poszukiwań i rozwoju całkowicie nowych leków nadal pozostaje aktualny modernizacja najcenniejszych leków

Substancje wielu leków są reprezentowane przez polimorficzne formy krystaliczne, co może wiązać się z wahaniami ich aktywności biologicznej. Na przykład w serii steroidów, sulfamidów i barbituranów polimorfizm obserwuje się w 67, 40 i

Substancje lecznicze

Eutomerzy

Aktywne konformery leków polimorficznych

Selektywnie aktywowane proleki

Kombinacje leków

Długodziałające Lf

LF zapewniający transport kierunkowy

Figa. 5. Obiecujące opcje modernizacji leków

63% próbek. Ponadto 74–88% leków to racemiczne mieszaniny enancjomerów. Jak zauważono powyżej, praktyka przemysłu farmaceutycznego ma przykłady tworzenia „nowych ze znanych”: przy użyciu różnych modyfikacji polimorficznych tej samej substancji chemicznej do produkcji leków, a także stereoselektywnej syntezy leków chiralnych (rozdzielanie cząsteczek przez aktywność optyczną ) oraz technologie modyfikacji strukturalnej leków oparte na polimorfizmie konformacyjnym... Te ostatnie nazywane są technologiami LUK. Opierają się one na doborze warunków, w których następuje stabilizacja wysokoenergetycznych konformacji substancji biologicznie czynnych dzięki asocjacji i solwatacji cząsteczek. Modyfikacje te charakteryzują się nie tylko nową strukturą krystaliczną i konformacyjną, właściwościami fizykochemicznymi, ale także znacznie poprawionymi cechy biologiczne... Uważa się, że technologie LUK umożliwiają otrzymanie znanych leków w stanie, w którym są one łatwo przystosowane biologicznie do organizmu, a tym samym przybliżają leki do naturalnych regulatorów metabolizmu. Jednym z najważniejszych stosowanych aspektów nowego kompleksu technologii jest znaczne skrócenie czasu (do 50%) i kosztów materiałowych (3-5 razy) na opracowanie oryginalnych, chronionych patentami leków, co jest jednym z najbardziej palące problemy światowego przemysłu farmaceutycznego.

Różnorodność czynników wpływających na działanie farmakologiczne leków znacznie utrudnia poszukiwania. Ponieważ nadal nie ma ogólnego modelu ani teorii przewidywania aktywności biologicznej leku na podstawie jego budowy chemicznej, obliczania właściwości fizykochemicznych na podstawie danych dotyczących składu pierwiastkowego substancji i wzajemnego rozmieszczenia atomów, poszukiwanie i

Z książki: Zasada rozwoju w psychologii / Ed. L. I. Antsiferova. M., 1978. S. 156-166.

Życie ludzkie jest z jednej strony zjawiskiem biologicznym, z drugiej faktem społeczno-historycznym. Społeczno-historyczna, specyficzna dla człowieka jakość bytu jednostki jest utrwalona w koncepcji drogi życiowej. Ta koncepcja oznacza życie osoby jako osoby. Droga życia zaczyna się później niż ontogeneza, tak jak człowiek później staje się osobą, niż zaczyna istnieć w postaci jednostki. W badaniu ścieżki życia można wyróżnić dwa aspekty, które odpowiadają dwóm głównym kierunkom badań biograficznych w psychologii:

· Aspekt wieku, ujawnienie ogólnych cech osobowości na różnych poziomach wieku;

· Indywidualny aspekt psychologiczny, badanie oryginalności rozwoju psychologicznego określonej, pojedynczej osobowości.

Droga życia to opowieść o indywidualnym rozwoju. Człowiek rozwija się poprzez socjalizację w konkretnej postaci historycznej. Jest włączony w przemysłowe, polityczne, kulturalne życie społeczeństwa, przechodząc przez wydarzenia historyczne swojej epoki.

Społeczno-historyczna warunkowość biografii wynika z faktu, że dla współczesnego człowieka społeczeństwo służy makrośrodowisko jego rozwoju, ponieważ procesy zachodzące w społeczeństwie determinują istotne momenty na ścieżce życia. Życie w jednym makrośrodowisku tworzy pewną psychologiczną wspólnotę współczesnych współobywateli. Cechą społeczeństwa, tj. makrośrodowiskiem, jest: Styl życia, która rozwija się w określonych warunkach historycznych na podstawie produkcji materialnej i obejmuje działania ludzi w celu przekształcenia tych warunków i tej samej podstawy.<...>

Styl życia jest determinowany przez kompleks interakcji okoliczności. Taka jest sytuacja gospodarcza i polityczna w kraju, rodzaj i poziom kultury, klimat psychologiczny w społeczeństwie.<...>

Loginova Natalia Anatolijewna- Doktor psychologii, profesor Wydziału Psychologii Rozwojowej i Psychologii Różnicowej Uniwersytetu Państwowego w Petersburgu. Zainteresowania naukowe: historia Petersburskiej Szkoły Psychologii, teoria indywidualnego rozwoju umysłowego; osobowość jako podmiot życia.

W 2001 roku Cambridge Biographical Centre przyznało N.A. Loginova za jej osiągnięcia naukowe w nominacji „Kobieta Roku”. W 2007 roku otrzymała nagrodę Wydziału Psychologii św. B.G. Ananyeva za publikacje naukowe dotyczące historii psychologii rosyjskiej, petersburskiej szkoły psychologicznej, pracy B.G. Ananyeva. W 2008 roku otrzymała nagrodę SL Rubinsteina z Rosyjskiej Akademii Nauk za cykl badań naukowych dotyczących historii i metodologii rosyjskiej psychologii.

Publikacje

1. + - Metoda biograficzna w świetle idei B.G. ANANIEVA

   Każda metoda naukowa ma swoje zalety, ale i ograniczenia. Metody nie konkurują, ale uzupełniają się. Takie przyjazne, koordynujące relacje metod znajdują odzwierciedlenie w klasyfikacji B.G. Ananyeva. Wśród metod empirycznych, na równi z dobrze rozwiniętymi i powszechnie uznanymi, takimi jak eksperymentalne, obserwacyjne, B.G. Ananiev umieścił metodę biograficzną, prawie zapomnianą w nauce. B.G. Ananiew jako pierwszy na obecnym etapie rozwoju psychologii zwrócił szczególną uwagę na tę metodę w związku z rozwojem teorii indywidualności i indywidualnym rozwojem umysłowym, w związku z projektowaniem kompleksowych badań nad człowiekiem. Dzięki niemu metoda biograficzna przeżywa teraz, jak widzimy, odrodzenie. B.G. Ananiew określił istotę metody biograficznej, wskazując na jej specyficzny przedmiot – ścieżkę życia. „Metoda biograficzna to zbieranie i analiza danych o ścieżce życia człowieka jako osoby i podmiotu działalności (analiza dokumentacji ludzkiej, świadectwa współczesnych, wytwory własnej działalności człowieka itp.)”

   http://www.voppsy.ru/issues/1986/865/865104.htm

2. + - Droga życia człowieka jako problem w psychologii

   Droga życia to „historia formowania się i rozwoju jednostki w określonym społeczeństwie, współczesnego pewnej epoki, rówieśnika pewnego pokolenia”. Historyczny charakter człowieka wymaga od psychologa zbadania lub przynajmniej uwzględnienia historycznych okoliczności jej życia. W psychologii biografia człowieka zawsze służyła jako bogate źródło wiedzy o osobowości, ale co ważniejsze, sama jest przedmiotem badań psychologicznych. „Sytuacja, że ​​rozwój jest głównym sposobem istnienia człowieka na wszystkich etapach jego indywidualnej drogi, stawia przed psychologią jedno z najpilniejszych i najmniej zbadanych zadań psychologicznych badań integralnej ścieżki życia jednostki”. Stosunek wydarzeń biograficznych i momentów naturalnego cyklu życia jednostki; fazy, periodyzacja życia; kryzysy rozwoju osobowości; rodzaje biografii; cechy wieku wewnętrznego świata osoby; rola czynników duchowych w regulacji życia społecznego; dynamika wieku twórczej produktywności; ogólna wydajność na drodze życia; zadowolenie z życia itp. - to nie jest pełna lista pytań dotyczących samej natury drogi życiowej. Pierwsze systematyczne badanie wzorców życia podjął S. Buhler

   // Pytania z psychologii 1985

   Http://www.socd.univ.kiev.ua/PUBLICAT/PSY/LOGINOVA/index.htm http://www.voppsy.ru/issues/1985/851/851103.htm

3. + - Charlotte Buehler - przedstawicielka psychologii humanistycznej

   Nauka psychologiczna w krajach kapitalistycznych wyróżnia się niejednorodnością kierunków, której jednym z powodów jest brak jednej podstawy metodologicznej. Jako takie w większości przypadków mamy do czynienia z pozytywizmem i pragmatyzmem, aw okresie powojennym także egzystencjalizmem. Swego rodzaju przeróbka światopoglądu egzystencjalistycznego miała miejsce w pewnych kręgach psychologów w wielu krajach kapitalistycznych, zwłaszcza w Stanach Zjednoczonych i Republice Federalnej Niemiec. Psychologowie-personolodzy, skłaniając się ku personalizmowi V. Sterna i psychologii „rozumienia” W. Diltheya i E. Sprangera, zrealizowali się jako określony nurt na gruncie filozofii egzystencjalizmu. Jak zauważa jeden z czołowych psychologów tego kierunku A. Maslow, egzystencjalizm działał jako integrator wielu teorii personalistycznych, które powstały w psychologii niezależnie. Jeden z nowo pojawiających się nurtów, tzw. psychologia humanistyczna, pozostaje w ścisłym związku z psychologią egzystencjalną (często te dwie gałęzie psychologicznej personologii nie różnią się od siebie nawet przez swoich przedstawicieli). W centrum psychologii humanistycznej i egzystencjalnej znajduje się problem indywidualności człowieka, rozumianej jako coś duchowego, pierwotnie danego. Psychologowie o orientacji egzystencjalistycznej skupiają się na etycznych tematach wyboru i odpowiedzialności, dążeniu człowieka do przyszłości, na zjawiskach autentyczności i twórczym potencjale człowieka. W przeciwieństwie do filozoficznego egzystencjalizmu i jego bezpośrednich spadkobierców w dziedzinie psychologii, psychologowie humanistyczni mają na swój sposób optymistyczny pogląd na człowieka i jego los. Wierzą w altruizm i ludzką kreatywność, w możliwość szczęśliwe życie, życie mające sens na ścieżce samorealizacji. Głównym patosem badawczym psychologii humanistycznej jest badanie całej osobowości, a nie poszczególnych podstruktur, w celu znalezienia specyficznie ludzkich form życia i motywów zachowań. Psychologowie humanistyczni wysoko cenią metody oparte na samoobserwacji, które ich zdaniem dają możliwość bezpośredniego wniknięcia w subiektywny świat indywidualności. Głoszą badanie drogi życiowej człowieka, czyli metodę biograficzną, główną w psychologii humanistycznej.

Główne zapisy naukowe sformułowane przez autora na podstawie przeprowadzonych badań:

1. autorska hierarchia pojęć metodologii rozwoju RSAU została zaproponowana na podstawie interakcji uczestników z wykorzystaniem metody obliczania ratingowego odległości metrycznych, co pozwoliło usystematyzować i doprecyzować aparat pojęciowy teorii rynku niezbędny do opracowania przepisy dotyczące zarządzania transformacyjnego;
2. ujawniono teoretyczne przesłanki do badania rozwoju RSAU na podstawie interakcji uczestników, a cechy ich realizacji wskazano w zapisach uniwersalnej teorii rynku, co umożliwiło opracowanie i przetestowanie zestawu metody i modele zarządzania interakcjami uczestników RSAU, zgodnie z innowacyjnymi warunkami gospodarczymi i specyfiką branży;
3. zapisy teorii zarządzania transformacyjnego dla RSAU zostały opracowane na podstawie identyfikacji jej związku z teorią zarządzania tradycyjnego oraz zaproponowanej typologii interakcji między uczestnikami, której zastosowanie pozwala uzasadnić wybór wpływów menedżerskich, gdy przewidywanie trajektorii rozwoju RSAU;
4. opracowano zintegrowany model funkcjonowania RSAU oparty na interakcji uczestników, co pozwala na wyjaśnienie relacji między wskaźnikami rynkowymi, ich charakterystyką a mechanizmem samoregulacji, równoważenie interesów strategicznych wszystkich wchodzących ze sobą w interakcje uczestników rynku oraz zwiększanie efektywność interakcji między nimi;
5. opracowano koncepcję zarządzania interakcjami uczestników RSAU, opartą na zasadach spójności i działania mechanizmu samoregulacji o specjalnej strukturze i reaktywnej zdolności do wpływania na wskaźniki rynkowe, co w przeciwieństwie do wcześniej opracowanych koncepcji sprawia, że możliwość tworzenia niezmiennej różnorodności powiązań między uczestnikami rynku i zapewnienia wysokiej jakości monitorowania trajektorii jego rozwoju;
6. proponowany jest system strukturalizacji – procesy transformacji, systemy adaptacyjne, cykle, formy konkurencji i rozwoju, uczestnicy RSAU, procesy i zjawiska generowane przez interakcję uczestników rynku, który uzupełnia rozwijany i uwzględnia ich główne właściwości i niezbędne cechy za opracowanie i testowanie kompleksu modeli zarządzania interakcjami dla RSAU;
7. Zaproponowano dynamiczny opis procesów RSAU na podstawie badania wzorców ich rozwoju, co pozwoliło na zbudowanie obiektywnej hierarchii uczestników rynku w porządku malejącym priorytetu ich użyteczności, co jest niezbędne do analizy efektywnych i kryzysowe tryby rozwoju procesów rynkowych i wypracowanie odpowiednich narzędzi zarządzania;
8. określono wytyczne do kształtowania metodologii rozwoju RSAU na podstawie interakcji uczestników, co pozwoliło wyjaśnić problemy kształtowania się potencjału transformacyjnego rynku, jego funkcjonowania, rozwoju oraz usystematyzować czynniki wpływające na procesy transformacji rynku;
9. opracowano schematyczny diagram interakcji uczestników RSAU, odbiegający od standardowego obecnością organizacji samoregulacyjnych oraz uwzględniający wpływ procesów współpracy i konkurencji, którego zastosowanie umożliwia zapewnienie zrównoważony rozwój rynku i jego celowe regulowanie przez państwo;
10. opracował i przetestował zestaw modeli i metod zarządzania interakcjami uczestników RSAU, oparty na analizie właściwości dynamicznych procesów rynkowych i umożliwiający ocenę charakterystyki kluczowych trybów jego funkcjonowania i faz rozwoju.

Monografie

1. Loginova N.A., Budrina E.V., Bochkarev A.A. i inne Cechy rozwoju rynków sektorowych: transport: Monografia zbiorowa./ Wyd. Dan. prof. E.V. Budrinę. - SPb.: SPbGIEU, 2007. –22.06/6.75 s.

2. Loginova N.A. Metodyka zarządzania interakcjami na rynku usług transportowych. Monografia. - SPb.: SPbGIEU, 2011 .-- 16,25 s.

3. Loginova N.A., Borodulina S.A. Technologie zarządzania na rynku usług transportu drogowego towarów. Monografia. - SPb.: SPbGIEU, 2011r. - 11,0 / 3,4 s.

4. Loginova N.A. Zarządzanie interakcjami na rynku usług transportowych. Monografia. - SPb .: SPbGIEU, 2012 .-- 13,75 s. (autor otrzymał stypendium).

5. Loginova N.A. Tworzenie i ocena efektów synergicznych na rynku usług transportowych // Vestnik INZHEKON. Ser. Gospodarka. 2010. Wydanie. 1 (36). str. 161 - 165. - 0,5 s.

6. Loginova NA, Budrina EV, Osobliwości transformacji rynku usług transportu samochodowego towarów // Vestnik INZHEKON. Ser. Gospodarka. 2010. Wydanie. 2 (37). s. 111-118. - 0,5 / 0,25 os.

7. Loginova N.A. Problemy rozwoju kompleksu transportowego Rosji w warunkach stosunków rynkowych // Vestnik INZHEKON. Ser. Gospodarka. 2010. Wydanie. 3 (38), s. 156–162. - 0,5 s.

8. Loginova N.A. Ocena potencjału rozwoju segmentów rynku usług transportu towarowego // Vestnik INZHEKON. Ser. Ekonomia 2010. Wydanie. 5 (40). str. 164 - 171. - 0,5 s.

9. Loginova N.A. Synteza podstawowych pojęć koncepcji systemowo-synergicznej dla rozwoju teorii zarządzania rynkiem // Vestnik INZHEKON. Ser. Gospodarka. 2010. Wydanie. 6 (41). str. 236 - 242 - 0,5 s.

10. Loginova N.A. Potencjał transformacyjny rozwoju kompleksu transportowego Rosji // Biuletyn Uniwersytetu Moskiewskiego. / Seria 6. Ekonomia / №5. - 2010 .-- wrzesień - październik. - С.111 - 120. - 0,75 s.

11. Loginova N.A. Teoria stanów przejściowych jako podstawa metodologiczna zarządzania interakcjami na rynku usług transportowych // Vestnik INZHEKON. Ser. Gospodarka. 2011. Wydanie. 2 (45). str. 174-180 - 0,5 str.

12. Loginova N.A. Opracowanie metodologii rynku z uwzględnieniem zapisów koncepcji pozytywnej i negatywnej informacji zwrotnej // Journal of Legal and Economic Research - 2011 №1. str. 148 - 152 - 0,5 s.

13. Loginova N.A. Uniwersalna teoria zarządzania rynkiem: integracja metodologii synergii i systemowości // Problemy teorii i praktyki zarządzania - 2011 №5. s. 29-35 - 0,5 s.

14. Loginova N.A. Współpraca i konkurencja jako siły napędowe interakcji uczestników na rynku usług samochodowego transportu towarowego // Nowoczesna konkurencja - 2011 №2 (2011). str. 80 - 87. - 0,5 s.

15. Loginova N.A. Rodzaje i formy interakcji na rynku usług transportu samochodowego towarów // Biuletyn INZHEKONA / Seria: Ekonomia. 2011. Wydanie. 3 (46). - S.102 - 105 - 0,3 s.

16. Loginova N.A. Zintegrowany model funkcjonowania rynku usług transportowych // Ożywienie gospodarcze Rosji №2 (28). - 2011r. - 0,5 s.

17. Loginova N.A. Zintegrowane podejście do realizacji potencjału transformacyjnego na rynku usług transportu drogowego towarów // W świecie odkryć naukowych. Krasnojarsk: Centrum Badawcze, 2011. Nr 3.1. (Ekonomia i innowacyjna edukacja) .. - s. 351 - 357. - 0,5 s.

18. Loginova N.A., Borodulina S.A., Analiza stanu i rozwoju przedsiębiorstw transportu drogowego towarów // Gospodarka regionalna: teoria i praktyka 32 (215) - 2011 sierpień. s. 21-28. - 0,5 / 0,25 os.

19. Loginova N.A. Dynamiczny model opisu interakcji na rynku usług transportu samochodowego towarów Vestnik INZHEKON. Ser. Gospodarka. 2011, nie. 5 (48). str. 190 - 195. - 0,5 str.

20. Loginova N.A. Podstawy organizacyjne i prawne samoregulacji rynku w transporcie // Vestnik INZHEKON. Ser. Ekonomia, 2011, nr. 6 (49). s. 59-63 - 0,5 s.

21. Loginova N.A. Utworzenie systemu regulacji rynku usług transportu samochodowego towarów // Vestnik INZHEKON. Ser. Gospodarka. 2011. / Wyd. 7 (50). S.68 - 75. - 0,5 s.

22. Loginova N.A. Teoria zarządzania transformacyjnego jako podstawa metodologii zarządzania interakcjami uczestników rynku usług transportowych // Vestnik INZHEKON. Ser. Gospodarka. 2012. Wydanie. 2 (53). - 2012.P.97 - 102. - 0,5 s.

23. Loginova N.A. Badanie założeń metodologicznych teorii cykliczności // Vestnik INZHEKON. Ser. Gospodarka. 2012. Wydanie. 3 (54). - 2012. str. 33 - 38. - 0,5 s.

24. Loginova N.A. Społeczne aspekty rozwoju tematów regionalnego rynku usług transportowych (artykuł) // Problemy społeczne regionów i sposoby ich rozwiązania: Materiały IV ogólnorosyjskiej konferencji naukowo-praktycznej w dniu 11 lutego 2008 r. / Wyd. W.W. Arbuzova, T.N. Demidenko. - Penza: Penz. oddział RSSU, 2008 r. - 0,25 s.

25. Loginova N.A. Rozwój stosunków gospodarczych na zasadach partnerstwa na rynku usług transportowych (artykuł) // Rzeczywiste problemy restrukturyzacji rosyjskich przedsiębiorstw: Materiały VII Ogólnorosyjskiej konferencji naukowo-praktycznej w dniu 14 lutego 2008 r. / Wyd. L.N.Semerkova. - Penza: PenGU, 2008 .-- 0,25 pensa L.

26. Loginova N.A. Klasyfikacja systemów ekonomicznych zgodnie z zapisami koncepcji systemowo-synergicznej // Ekonomia i zarządzanie w transporcie: zbiór artykułów. naukowy. tr. Numer 5 / redakcja: E.V. Budrina (redaktor naczelny) [i inni]. - SPb.: SPbGIEU, 2008 - 169p. - 0,35 os.

27. Loginova N.A. Badania mechanizmów rozwoju rynku usług transportowych // Materiały III Międzynarodowej Konferencji Naukowo-Praktycznej studentów i młodych naukowców „Gospodarka i my jesteśmy nowymi pomysłami” ASTRACHAN, 25-26 kwietnia 2008r. - 0,2 pp

28. Loginova N.A. Cechy rozwoju rynku usług transportowych ze względu na czas i historyzm // Materiały III Międzynarodowej Konferencji Naukowo-Praktycznej Studentów i Młodych Naukowców „Gospodarka i my – nowe idee” ASTRACHAN, 25-26 kwietnia 2008 r. - 0,2 pp

29. Loginova N.A. Instrumentalna ocena wpływu czynników środowiskowych na ewolucyjny rozwój rynku usług transportowych // III Międzyregionalna Konferencja Naukowo-Praktyczna „Problemy Rozwoju Infrastruktury Transportowej Północ Europy Rosja „29-30 marca 2008 r., Kotłas: FGOU VPO „SPGUVK”, 2008. S.34 - 44.– 0,625 s.

30. Loginova N.A. Chaos jako sposób na rozwój systemów gospodarczych // Współczesny rozwój gospodarczy i społeczny: problemy i perspektywy. Naukowcy i specjaliści z Petersburga i regionu Leningradu - Forum Ekonomiczne w Petersburgu 2008: zbiór artykułów. naukowy. Art.: Część I. - SPb.: ANO IPEV, 2008. - 0,25 s.

31. Loginova N.A. Rynek usług transportowych jako synteza poprzednich etapów rozwoju // Zbiór opracowań naukowych na podstawie wyników międzynarodowej konferencji naukowo-praktycznej „Wpływ kryzysów społeczno-gospodarczych na rozwój globalizacji gospodarki światowej” Saratów , 17 lutego 2009 - W 2 częściach. - Część 1 / Odp. wyd. LA. Tyagunova - Saratov: Wydawnictwo „Książka naukowa”, 2009. - 263p. - 0,3 pp

32. Loginova N.A. Rynek usług transportowych jako system synergiczny // BIULETYN MŁODZIEŻY - 2009: zbiór artykułów naukowych studentów, doktorantów i młodych naukowców. - Kaliningrad: FGOU VPO „Kaliningrad State Technical University, 2009.- P.66-70) - 0,32 s.

33. Loginova N.A. Ewolucyjne cechy rozwoju rynku usług transportowych // Ekonomia i zarządzanie w transporcie: zbiór artykułów. naukowy. tr. Numer 6 / redakcja: E.V. Budrina (redaktor naczelny) i [inni]. - SPb.: SPbGIEU, 2009 .-- 236 s. - 0,6 os.

34. Loginova N.A., Budrina E.V., Transdyscyplinarność w metodologii rynku usług transportowych i specyfika jego manifestacji // Ekonomia i zarządzanie w transporcie: zbiór artykułów. naukowy. tr. Numer 6 / redakcja: E.V. Budrina (redaktor naczelny) i [inni]. - SPb.: SPbGIEU, 2009 .-- 236 s. - 0,7 / 0,5 os.

35. Loginova N.A. Uogólnienia metodologiczne do teorii rynku usług transportowych na podstawie badania dynamiki wskaźników makroekonomicznych w Rosji // BIULETYN NAUKI MŁODZIEŻY - 2010: zbiór artykułów naukowych studentów, doktorantów i młodych naukowców. - Kaliningrad: FGOU VPO „Kaliningradzki Państwowy Uniwersytet Techniczny, 2010.- P.111-117 - 0,35 s.

36. Loginova N.A. Kształtowanie się i ocena efektów kwantowych rozwoju rynku usług transportowych // II Ogólnorosyjska konferencja naukowa „Twórczość naukowa XXI wieku” // Czasopismo w świecie odkryć naukowych / Krasnojarsk / ISSN 2072-0831 - 0,31 s.

37. Loginova N.A., Borodulina S.A., Doskonalenie technologii zarządzania na rynku usług transportowych // Logistyka: nowoczesne trendy rozwojowe: materiały IX Stażysty. naukowo-praktyczne por. 15 - 16 kwietnia 2010 / wyd. liczyć.: V.S. Lukinsky (redaktor naczelny) [i inni]. - SPb.: SPbGIEU, 2010 .-- 488p. - 0,3 / 0,15 s.

38. Loginova N.A., Borodulina S.A. Innowacyjne trendy rozwój biznesu transportowego w Rosji // А43: Aktualne problemy rozwoju współczesnego społeczeństwa: Materiały II międzynarodowej konferencji naukowo-praktycznej „Aktualne problemy rozwoju współczesnego społeczeństwa” (6 października 2010) - w 2 częściach. - Część 2. / Odp. wyd. LA Tyagunova. - Saratów: Wydawnictwo Centrum Sztuki Współczesnej „Akademia Biznesu”, 2010. 264s. - 0,30/15 os.

39. Loginova N.A. Wyniki analizy stanu biznesu transportowego w Rosji // Materiały I Międzynarodowej Konferencji Naukowo-Praktycznej " Nowoczesna nauka: teoria i praktyka „Stawropol: SevKavGTU, 2010. - 488s. - 0,3 pp

40. Loginova N.A. Rynek usług transportowych jako synteza źródeł energii: czas, interakcje, samoorganizacja // Zbiór prac naukowych na podstawie materiałów z międzynarodowej konferencji naukowej „Inwestycje w Przyszłość – 2009” Unia Naukowo-Techniczna (Bułgaria, Warna) , 8-10 października 2009 miasto - Warna: 2009 - 259s. ISBN: 978-954-90156-6-9 - 0,3 s.

41. Loginova N.A. Wyznaczanie celów polityki państwa na rynku usług transportu drogowego towarów // Infrastruktura i komunikacja / Ekonomiczne aspekty infrastruktury i komunikacji / Wydane przez Wydział Ekonomiczny ds. Infrastruktury UNSS, Sofia 1000, UNSS, Studentski grad, ISSN 1314-0930. - 0,5 os.

42. Loginova N.A. Instrumentalna ocena rozwoju usług transportu towarowego na rynku rosyjskim // Ikonomiczne alternatywy / Uniwersytet dla przystanków państwowych i lekkich / - Broy 6, 2010. - P.46 - 55. (ISBN: 1312-5281) - 0,9 s.

43. Loginova N.A. Rynek usług transportowych: konsekwencje kryzysu i perspektywy rozwoju // Zrównoważony rozwój gospodarki narodowej: innowacyjność i konkurencyjność: materiały II Międzynarodowej konferencji naukowo-praktycznej doktorantów i młodych naukowców (Mińsk, 24-25.11.2010). - Mińsk: BSEU, 2010 .-- 366p. - 0,2 pp

44. Loginova NA, Borodulina SA, Badanie dynamiki zmian wskaźników objętościowych funkcjonowania kompleksu transportowego Rosji // Zbiór prac naukowych na podstawie materiałów międzynarodowej konferencji naukowo-praktycznej „Współczesne problemy i sposoby ich rozwiązywania w nauce, transporcie, produkcji i edukacji 2010 „V.1. Transport - Odessa: Czernomorje, 2010 .-- 164 pkt. - 0,3 / 0,15 pl.

45. Loginova N.A. Kształtowanie się potencjału transformacyjnego rynku usług transportowych // Zbiór prac naukowych na podstawie materiałów z międzynarodowej konferencji naukowej "Inwestycje w przyszłość - 2011" Unia Naukowo-Techniczna (Bułgaria, Warna), 6-8 października 2011 - Warna: 2011 - 334 pensy. ISSN: 1314-3719 - 0,3 s.

Prace edukacyjne i metodyczne:

46. ​​​​Loginova N.A. Planowanie firmy transportowej: podręcznik. zasiłek / N.A. Loginova: SPbGIEU, 2009 .-- 432p. - 27,0 os.

47. Loginova N.A. Planowanie w przedsiębiorstwie transportowym: warsztat / N.A. Loginova: SPbGIEU, 2009. - 364p. - 22, 75 os.

48. Loginova N.A., Parvanov H.P. Organizacja działalności przedsiębiorczej w transporcie: podręcznik / N.A. Loginova, H.P. Parvanov: SPbGIEU, 2010. - 341 s. - 21,31 os.

49. Loginova N.A., Parvanov H.P. Organizacja działalności przedsiębiorczej w transporcie: warsztat / N.A. Loginova, H.P. Parvanov: SPbGIEU, 2011 - 256 s. - 16 pl.