Loginova N.V. Polozov G.I.

UVOD V FARMACEVTSKO

Vadnica

Loginova N.V., Polozova G.I. Introduction to Pharmaceutical Chemistry [Elektronski vir]

elektron. besedilo. Dan. (968 Kb). - Minsk: "Elektronska knjiga BSU", 2004. - Način dostopa: http://anubis.bsu.by/publications/elresources/Chemistry/Loginova.pdf. - Elektron.

tiskana različica. publikacije, 2003. - PDF format, različica 1.4. - Sistem. zahteve: Adobe Acrobat 5.0 in novejši.

"Elektronska knjiga BSU"

© Loginova N.V., Polozov G.I., 2003

© Znanstvena in metodološka Center

"Elektronska knjiga BSU", 2004www.elbook.bsu.by [email protected]

N. V. Loginova G. I. Polozov

UVOD V FARMACEVTSKO KEMIJO

ÓÄÊ 615.40:54(075.8) BAÁÊ 35.66ÿ73

Ð å ö å í ç å í ò û:

Oddelek za farmakologijo Državne medicinske univerze Minsk (vodja oddelka, doktor medicinskih znanosti, prof. B. V. Dubovik); pogl. znanstveni sodelavec Inštitut za bioorgansko kemijo Nacionalne akademije znanosti Belorusije, dr. kem. znanosti M. A. Kisel

Loginova N.V.

L69 Uvod v farmacevtsko kemijo: Proc. dodatek /

Í. V. Loginova, G. I. Polozova. - Minsk: BSU, 2003. - 250 str. ISBN 985-445-823-7.

 Priročnik obravnava glavne določbe in pravila za nadzor kakovosti zdravil v procesu njihovega razvoja in proizvodnje, opisuje splošna načela za ocenjevanje kakovosti dozirnih oblik in zahteve glede pogojev njihovega skladiščenja ter podaja podatke o raziskavah v razvoju. novih zdravil in trendov v razvoju farmacevtske industrije. Vključuje razdelek o glavnem fizikalni in kemijski vidiki preparativne farmacevtske kemije. Priročnik lahko služi kot sodoben dodatek k učbenikom iz farmacevtske kemije.

Za študente kemijskih in farmacevtskih specialnosti visokošolskih zavodov.

PREDGOVOR

Tečaj farmacevtske kemije sodi med glavne predmete v kompleksu kemijskih in biomedicinskih disciplin, ki je namenjen usposabljanju kemikov na področju odkrivanja in raziskovanja zdravil. Temelji na poznavanju študentov osnov anorganske, organske, analitične kemije, biokemije in drugih strok. Predmet je tradicionalno razdeljen na splošno farmacevtsko kemijo, farmacevtsko kemijo anorganskih in organskih zdravil. V skladu s tem je njegov program sestavljen iz treh delov.

V prvem delu predmeta je podana ideja o temi, problemih, perspektivah in smereh razvoja farmacevtske kemije (gl. prilogo 1). Poleg tega so obravnavane glavne določbe in pravila za nadzor kakovosti zdravil v procesu njihovega razvoja in proizvodnje, predstavljena so splošna načela za ocenjevanje kakovosti dozirnih oblik in zahteve za pogoje njihovega skladiščenja ter fizikalni in kemični procesi. opisani so, ki nastanejo pri skladiščenju zdravil in navedeni načini za izboljšanje njihove stabilnosti. Pozornost pritegnejo značilnosti uporabe sodobne metode ločevanje, čiščenje in vzpostavitev strukture zdravilnih substanc.

è medicinski materiali, poznavanje uporabe standardnih metod, opisanih v Državni farmakopeji, vendar

è študij značilnosti kemičnih procesov njihove proizvodnje, sajizobraževalni proces je namenjen predvsem usposabljanju specialistov s področja sinteze in analize zdravilnih učinkovin. V zvezi s tem program predmeta vsebuje poglavje o glavnih fizikalnih in kemijskih vidikih preparativne farmacevtske kemije. Obravnava splošna načela uporabe topil za pripravo zdravil, sodobne ideje o vzorcih

tvorba trdne faze v raztopini, fizikalno-kemijski vidiki pridobivanja polimorfnih modifikacij zdravilnih učinkovin in farmacevtski pomen polimorfizma ter fizikalno-kemijska načela uporabe kombinacij sestavin v zdravilih in problem nekompatibilnosti zdravilnih substanc.

Izobraževalna literatura o farmacevtski kemiji (učbeniki, priročniki za laboratorijske in praktične vaje, priročniki z informacijami o različnih temah programa, priročniki) ne zadovoljujejo v celoti potreb študentov Fakultete za kemijo, ki študirajo to disciplino. V učbenikih pogosto manjkajo informacije o nekaterih vprašanjih programa določenega predmeta, oblika in zaporedje podajanja gradiva pa ne ustrezata trenutnemu programu. Ne odražajo dovolj vsebine tistih oddelkov ali vprašanj programa, ki upoštevajo poklicno usmerjenost študentov specializacije "Kemija drog". Končno, ker so bili glavni učbeniki v tej disciplini objavljeni in ponovno izdani v osemdesetih ali zgodnjih devetdesetih letih prejšnjega stoletja, jim manjkajo informacije o novih znanstvenih dosežkih.

Iz tega razloga, da bi učinkovito izobraževalni proces nujno so bili potrebni priročniki, ki dopolnjujejo učbenike farmacevtske kemije z informacijami o različnih sklopih programa, ob upoštevanju značilnosti omenjene specializacije, pa tudi z ažurnimi informacijami o stanju raziskav v razvoju nova zdravila in trendi v razvoju farmacevtske industrije. Ta priročnik lahko služi kot sodoben dodatek k učbenikom splošne farmacevtske kemije.

Poleg tega bo tovrstni priročnik bistveno zmanjšal obremenitev učilnic študentov s premikanjem težišča s študija v razredu na samostojno delo, kar je pomembno za izvajanje večstopenjskega sistema univerzitetnega izobraževanja. S pomočjo tega priročnika in osredotočenosti na program (gl. pr. 1) lahko študenti obvladajo tiste dele predmeta, ki so bili v predavanjih izpuščeni ali skrajšani. Za samostojno delo je zagotovljena osnovna in dodatna literatura ter znanstvena literatura o angleški jezik. Poleg učbenikov o farmacevtski kemiji so na seznamu referenc tudi referenčne knjige, ki vsebujejo obsežne informacije o zdravilih in lahko bistveno dopolnjujejo učbenike pri študiju tega predmeta.

Ker se učni načrt ukvarja s problemi, ki so na obmejnih področjih različnih ved, priročnik vsebuje slovar, ki vsebuje osnovne izraze in pojme farmakologije in medicine (gl. pr. 2), ki so potrebni za študij farmacevtske kemije. V priročniku so avtorji uporabljali predvsem definicije Svetovne zdravstvene organizacije (WHO), vključene v farmakološke učbenike, referenčne knjige.

Avtorji izražajo globoko hvaležnost glavnemu raziskovalcu Inštituta za bioorgansko kemijo Nacionalne akademije znanosti Belorusije, doktorju kemijskih znanosti MA Kiselu in Oddelku za farmakologijo Državne medicinske univerze Minsk (vodja oddelka, dr. medicinskih znanosti, profesorju BV Duboviku) za pregled rokopisa in koristne nasvete.

Â Â Å Ä Å Í È Å

Farmacevtska kemija (PK) proučuje vire in načine pridobivanja naravnih in sintetičnih zdravilnih spojin, raziskuje njihovo strukturo, fizikalne in kemijske lastnosti ter razmerje med kemično zgradbo snovi ter njeno biološko in farmakološko aktivnostjo (»struktura – funkcija ”). Farmacevtska kemija razvija načine za nadzor kakovosti zdravil, pogojev njihovega skladiščenja in transporta, da bi povečali njihovo stabilnost in rok uporabnosti.

Za PC, tako kot za vsako drugo znanstveno disciplino, je uporabljena terminologija velikega pomena. Izmenjava informacij, rezultatov znanstvenih in praktičnih dejavnosti na tem področju je pogosto težavna zaradi hkratne uporabe starih in novih izrazov. Eden od poskusov reševanja tega problema je bil že leta 1980 z uvedbo Terminološkega slovarja. Vključuje izraze in razkriva pomensko vsebino osnovnih pojmov PC in klinične farmakologije. V tem sistemu je eden od glavnih konceptov zdravilo(LS). Vendar pa je kompleksna in večfaktorska pot odkrivanja in razvoja zdravil zahtevala uvedbo izraza farmakološko sredstvo pred LS.

Farmakološko sredstvo- snov (ali mešanica snovi) naravnega ali sintetičnega izvora z ugotovljeno farmakološko aktivnostjo, ki je predmet kliničnih preskušanj. Ime "zdravilo" dobi šele po opravljenih kliničnih preskušanjih s pozitivnimi rezultati in po odobritvi za uporabo s strani pristojnih komisij Ministrstva za zdravje.

Zdravilo- farmakološko sredstvo, odobreno za uporabo pri pooblaščenem državnem organu za zdravljenje, preprečevanje ali diagnosticiranje bolezni pri ljudeh in živalih. V zvezi s tem ni priporočljivo uporabljati prej uporabljenih izrazov "zdravilo", "zdravilo", "zdravilo" itd. Napačna je tudi definicija zdravil v TSB (T. 14. S. 278): " droga-

wa so snovi, ki se uporabljajo za zdravljenje in preprečevanje bolezni. Med najpomembnejšimi razredi zdravil so antibiotiki, vitamini, alkaloidi, hormonska zdravila steroidne in polipeptidne narave itd.

Zdravila niso le številna, ampak tudi heterogena. Lahko so v različnem agregatnem stanju (tekoče, trdno, plinasto), mineralne ali organske narave, rastlinskega ali živalskega izvora. Sem spadajo zdravilne snovi in ​​zdravilne rastlinske snovi.

zdravilna snov(PV) - posamezna kemična spojina, pridobljena sintetično ali izolirana iz medicinskih surovin in uporabljena kot zdravilo. Treba je poudariti, da med droge spadajo le sintetične spojine ali predmeti naravnega izvora, ki so podvrženi posebni predelavi.. Nekatere vrste surovin po osnovni predelavi postanejo zdravila. Tako se veliko rastlin po sušenju zdrobi. Toda večina surovin zahteva kompleksno obdelavo.

Različne uporabe, številne zahteve glede kakovosti, potreba po podaljšanju delovanja zdravil in drugi dejavniki so privedli do dejstva, da so za praktično uporabo začeli dobivati ​​različne oblike. Odmerna oblika(LF) - stanje, ki je primerno za uporabo zdravil, ki so mu posebej dana za doseganje potrebnega terapevtskega učinka (tablete, praški, kapsule, dražeje, tablete, raztopine, mazila, geli, aerosoli itd.).

Imenuje se zdravilo v obliki posebne dozirne oblike, pripravljeno za uporabo droga(LP). Da bi zdravilo postalo zdravilo, mu je treba dati posebne fizikalne lastnosti, vključene v določene mešanice. Zdravilo je učinkovina(aktivna sestavina) z dodatkom različnih sestavin in pomožnih snovi (topilo, druga zdravila, barvila, adsorbenti, arome itd.). Biti mora enostaven za uporabo in ustrezati terapevtskemu namenu. Na primer, atropin sulfat je zdravilo, raztopina atropina v ampulah pa je zdravilo.

Obstajajo naslednji LP-ji: galensko; neogalenska (ali novogalenska), ki so za razliko od galenskih biološko standardizirane (več o njih glejte v naslednjem razdelku); dolgotrajno ali dolgotrajno delovanje (z daljšim terapevtskim učinkom); radioaktivni ali radiofarmacevtski (vsebuje radioaktivne izotope elementov za diagnostiko in radioterapijo); standardno – pomembno

snovi z natančno izmerjenimi fizikalnimi, kemičnimi, biološkimi parametri, ki so zasnovane za oceno biološke enakovrednosti zdravil.

Vsaka zdravila, katerih kakovost ureja državna farmakopeja, se imenujejo uradna (iz latinskega officina - lekarna). Tipičen primer takšnih zdravil so pripravki, izdelani v tovarnah ali lekarnah po receptih, ki jih je odobril Farmakopejski odbor. Pridobivajo se z mešanjem več vrst rastlinskih surovin v določenih razmerjih. Namenjeni so za pripravo poparkov, decokcij ipd.

Med zdravili je treba izpostaviti rastlinske sokove (trpotec, kalanhoja, aloja ipd.) in sadne kaše, proizvedene brez ekstrakcije učinkovin. Pravzaprav ustrezajo sredstvom, ki jih je Hipokrat uporabljal v svoji praksi (4. stoletje pr.n.št.).

í. BC), zato jih pogosto imenujemo hipokratov." Zdravilo, ki ne vsebuje učinkovin

blago, ki pa ima enako obliko, maso, barvo, okus, se imenuje placebo (iz latinščine placebo - všeč mi bo ali placet - zdi se mi) in se v kliničnih preskušanjih pogosto uporablja kot kontrola pri preučevanju učinkovitosti novih zdravil. To placebo funkcijo je prvič predlagal G. Peffer leta 1945. Največji učinek placeba je bil dosežen pri glavobolu in morski bolezni (58 %), najmanjši - pri hipertenziji (18,4 %) in angini pektoris (12 %). Za uporabo te "lutke" za psihoterapevtski učinek, ki zagotavlja abstinenco od zdravljenja, je potrebno ustrezno dovoljenje pristojnih organov. Ni še jasno, kako placebo povzroči samozdravljenje telesa. Nekateri psihologi verjamejo, da placebo učinek temelji na Pavlovskem pogojnem refleksu, ki se v človeku neopazno razvija vse življenje. Vendar pa po mnenju strokovnjakov s področja farmacije placebo verjetno ne bo zlahka našel mesto med uradno priznanimi zdravili.

Delovanje LP se zmanjša na preoblikovanje patološke situacije, ki je nastala kot posledica bolezni, v normo. Iz razlogov medicinske etike zdravila ne vključujejo zdravil, ki povečujejo funkcionalno učinkovitost: psihostimulansov, anaboličnih steroidov, spolnih stimulansov itd.

Med zdravili lahko ločimo naslednja, ki se uporabljajo za preprečevanje bolezni ali motenj: profilaktično: cepiva, serumi, zdravila proti malariji, imunomodulatorji, antioksidanti, hormoni, vitamini in mikroelementi, encimska in imunska diagnostična orodja itd.

ljudje: kontracepcijska sredstva, pomirjevala, hipnotiki, toniki, stimulansi prebave itd.

V medicinski praksi so kombinirana polifunkcionalna zdravila velikega pomena, saj omogočajo zdravljenje kompleksnih patologij, na primer tistih, povezanih z infekcijskimi procesi, pomanjkanjem vitaminov in zmanjšano odpornostjo telesa. Kot protimikrobna sredstva lahko vključujejo antibiotike, kationske antiseptike ali sulfonamide, naravne in sintetične vitamine, spodbujevalce reparativnih procesov itd.

Za zdravila obstajajo določene zahteve, po katerih mora združevati tri obvezne lastnosti: specifičnost, učinkovitost in neškodljivost. V idealnem primeru bi moralo biti za vsako bolezen svoje zdravilo, ki človeka ščiti pred to boleznijo, bodisi ozdravi ali olajša njen potek, hkrati pa ostane popolnoma varno za telo. Seveda je težko, najverjetneje nemogoče, najti takšno zdravilo, zato se izvaja nenehno iskanje novih in izboljševanje znanih zdravil. Iskanje je pogosto ovirano zaradi pomanjkanja ustreznih modelov te bolezni pri živalih ali nezadostne učinkovitosti zdravila v odnosu do ljudi.

Poleg zdravil so izdelki farmacevtske industrije parafarmacevtski izdelki. Sem spadajo sorodni izdelki: sintetični in naravni polimeri za medicinske namene, obloge in šivi, adsorbenti, polnila, biološko aktivni aditivi za živila (BAA), aditivi za živila in barvila, medicinska kozmetika.

O specifičnosti farmacevtske kemije, njenem mestu med znanostmi o življenju, kot so farmakologija, biološka kemija, bioorganska kemija, medicinska kemija, je mogoče sklepati na podlagi definicij, vzetih iz ustreznih učbenikov.

biološka kemija- znanost o zgradbi kemikalij, ki sestavljajo živo snov, o njihovi transformaciji in fizikalno-kemijskih procesih, ki so osnova življenja.

Bioorganska kemija preučite strukturo in biološke funkcije najpomembnejše sestavine žive snovi, predvsem biopolimeri in nizkomolekularni bioregulatorji, s poudarkom na razjasnitvi vzorcev razmerja med strukturo in biološkim delovanjem.

Na podlagi zgornjih definicij je mogoče sklepati, da sta tako biološka kot bioorganska kemija pomembni za

razumeti mehanizem delovanja zdravil, vendar nikakor ne trdijo, da bi rešili problem njihovega ustvarjanja in preučevanja lastnosti.

Drugače je z opredelitvami predmeta raziskovanja na znanstvenih področjih, kot sta farmakologija in farmacevtska kemija.

Farmakologija (iz grškega pharmakon - medicina in logos - študij) je veda o interakciji zdravil s telesom in načinih iskanja novih zdravil. Glavne veje farmakologije so farmakodinamikaè farmakokinetika.

Farmacevtska kemija - veda, ki na podlagi splošnih zakonitosti kemijskih znanosti proučuje načine pridobivanja, zgradbo, fizikalne in kemijske lastnosti zdravil, pa tudi razmerje med njihovo kemično zgradbo in učinki na telo, metode nadzora kakovosti zdravil in spremembe, ki se pojavijo med njihovim shranjevanjem.

Očitno zavzema PH ključno mesto v farmaciji, ki proučuje vprašanja iskanja, pridobivanja, raziskovanja, proizvodnje, certificiranja, skladiščenja in izdajanja zdravil in drugih substanc, ki se uporabljajo v terapevtske in profilaktične namene. Farmacija vključuje tudi biomedicinske vede, kot so farmakognozija (proučevanje zdravil rastlinskega in živalskega izvora), farmakologija, toksikologija, tehnologija proizvodnje zdravil in zdravil, organizacija in ekonomika farmacije, trženje itd.

Farmacevtsko kemijo lahko obravnavamo kot povezovalno disciplino v celotnem kompleksu biomedicinskih in kemijskih znanosti. Na podlagi splošnih zakonov kemijskih znanosti vam omogoča uspešno reševanje številnih vprašanj biologije in medicine. Zato je tesna povezanost PC-ja s številnimi področji klinične medicine, kot so kirurgija, virologija, onkologija, psihiatrija itd., naravna. Očitno ni niti enega področja praktične medicine, na katerem zdravila ne bi uporabljali. .

Po drugi strani pa je nadaljnji razvoj in uspeh osebnega računalnika nemogoč brez široke uporabe fizike, matematike, kemije: to so fizikalne in matematične metode za preučevanje zdravil in produktov njihove transformacije v telesu, računalniški pristopi k iskanju in analizi nova, učinkovitejša in varnejša zdravila, nove sintetične metode itd.

Tako je PC v tesnem stiku s številnimi znanstvenimi disciplinami, kar je, kot veste, ključ do uspešnega razvoja katere koli znanosti.

V devetdesetih letih se hitro razvija medicinska kemija, ki se je kot samostojna znanost pojavila do sedemdesetih let prejšnjega stoletja. Predmet medicinske kemije je odkritje, razvoj

raziskovanje in identifikacija fiziološko aktivnih snovi, razkrivanje razmerja med kemijsko strukturo in fiziološko aktivnostjo ter končno reševanje inverznega problema: načrtovanje potrebnih struktur z dano lastnostjo (dizajn zdravila). Glavni poudarek je na zdravilih, vendar interesi medicinske kemije niso omejeni na to, temveč vključujejo biološko aktivne snovi (BAS). Predmet medicinske kemije je tudi preučevanje, identifikacija in sinteza produktov presnove zdravil in sorodnih spojin.

Pozornost je treba nameniti dejstvu, da trenutno obstajata dve znanstveni disciplini, ki v ruščini nosita ime "medicinska kemija". Medicinska kemija, ki ustreza tujemu izrazu medicinska kemija, je veja medicine, saj je eden glavnih predmetov njenega raziskovanja biokemija patoloških stanj in razvoj različnih analitskih metod, ki se uporabljajo v diagnostične namene. Medicinska kemija, ki ustreza tujemu izrazu medicinska kemija (iz besede medicina - medicina), je interdisciplinarna veda, ki je na stičišču organske in anorganske kemije z biokemijo, bioorgansko in bioanorgansko kemijo ter farmakologijo.

V tuji literaturi se včasih pojavlja stališče o medicinski kemiji kot o novem znanstvenem področju, ki je nadomestilo PC in se tako imenuje, ker so bili odkritelji zdravil pogosto farmacevti. Vendar pa v državah CIS farmacevtska kemija obstaja kot samostojna disciplina. Poleg tega imajo ta področja znanosti svoje sisteme pojmov in definicij, kar je značilno tudi za samostojne discipline. Terminološka zmeda zaradi dejstva, da imata dve različni disciplini isto ime v ruščini (»medicinska kemija«), lahko močno oteži namenski razvoj discipline, enakovredne »medicinski kemiji«.

KRATEK ZGODOVINSKI OPIS RAZVOJA FARMACEVTSKE KEMIJE

Farmacija je nastala v starih časih in je imela velik vpliv na nastanek medicine, kemije in drugih znanosti. V tistih časih je seveda prevladoval čisto empirični pristop k LS, ki je temeljil na stoletnih opazovanjih. Kot vir LP so bile uporabljene že pripravljene rastlinske ali živalske surovine za nanos na rane, zaužitje. Pogosto zdravljenje

nie so spremljale molitve, obredna dejanja, plesi. Skozi tisočletja so bile preizkušene številne rastline, minerali, živalska tkiva za izdelavo praškov, decokcij, mazil, poparkov itd. Stari rimski zdravnik Klavdij Galen (II. stoletje) je verjel, da rastlina poleg glavne balastne mase , vsebuje tudi »aktivno učinkovino« (po sodobni definiciji je BAS biološko aktivna snov), ki ima povečano afiniteto do vlage. Zato je priporočil, da se zdravilne rastline pred pripravo zdravil najprej posušijo, nato pa dajo v vodo. Za razliko od večine rastline (vlaknine, beljakovine) so te zelo aktivne kemične spojine, razen redkih izjem, zelo topne v vodi in se učinkoviteje ekstrahirajo iz posušenih rastlinskih materialov. Priprava poparkov in odvarkov je pravzaprav Galenov izum. Opisal je več kot 300 zdravil v obliki decokcij, infuzij, pridobljenih iz naravnih spojin rastlinskega in živalskega izvora. Mnogi od zeliščni pripravki trenutno niso izgubili svojega pomena, čeprav so zdaj pripravljeni nekoliko drugače, in takšne spremembe so znanstveno utemeljene.

Ideja za aplikacijo kemikalije za zdravljenje bolezni je bil razvit šele v srednjem veku. Pobudniki te ideje so bili alkimiki, ki so uporabljali derivate živo srebro, arzen, antimon, baker, cink, železo itd. Vendar so se tovrstna zdravila pogosto izkazala za strupena in bi lahko, če jih jemljejo v velikih odmerkih, povzročila več škode bolniku kot sama bolezen. V obdobju alkimije (IV-XVI stoletja) se je veliko pozornosti posvečalo iskanju »filozofskega kamna« kot večnega eliksirja mladosti in zdravila za vse bolezni ter sredstva za pretvorbo navadnih kovin v zlato in srebro. Kljub utopičnim idejam so alkimisti nabrali ogromno eksperimentalnega materiala za razvoj kemije in osebnega računalnika. Razvite so bile metode za pridobivanje in čiščenje snovi (destilacija, sublimacija, obarjanje, filtracija, kristalizacija itd.); pridobili so pomembne kemikalije (anorganske in organske kisline, alkohol, razne soli). Nemogoče je ne omeniti imena izjemnega tadžiškega znanstvenika-enciklopedista X-XI stoletja. Avicenna, ki upravičeno velja za ustanovitelja farmacije. V petih zvezkih Medicinskega kanona je povzel dosežke grške, indijske in arabske medicine, opisal okoli 1000 zdravil rastlinskega, živalskega in mineralnega izvora, od katerih se mnoga uporabljajo tudi v sodobni medicini.

V renesansi (XV-XVI stoletja) je alkimijo nadomestila iatrokemija (medicinska kemija), ki je skušala postaviti kemijo na

zdravniško službo. Njen ustanovitelj, švicarski zdravnik in kemik Philip Aureol Theophrastus Bombast von Hohenheim, znan pod psevdonimom Paracelsus, je za cilj kemije štel varovanje zdravja s pomočjo zdravil. Bil je prvi, ki je izrazil idejo, da so vsi procesi v telesu kompleksne kemične preobrazbe; preučeval učinek na telo številnih snovi mineralnega in rastlinskega izvora, izboljšal številne instrumente za analizo. Paracelsus se je smatral za nasprotnika Galena na področju teorije medicine, pa tudi na praktičnem področju pridobivanja novih zdravil. Za razliko od Galena je menil, da je za pridobivanje učinkovin zdravilnih rastlin potrebna intenzivnejša in večkratna obdelava surovin z različnimi topili. Kot rezultat te obdelave dobimo izvleček - esenco, vendar le peti izvleček - "kvintesenca" (iz lat. quinta - peti) vsebuje želeno zdravilo. Izvlečke in tinkture, katerih način priprave je izumil Paracelsus, še vedno pridobivamo s ponovnim ekstrakcijo učinkovin v posebnih napravah. ( Trenutno med galenska zdravila ne spadajo le infuzije in decokcije, ampak tudi tinkture, suhi in tekoči izvlečki, sirupi, obkladki, losjoni, mazila, linimenti in drugi, proizvedeni z vodno ali nevodno ekstrakcijo učinkovin brez ločevanja ali z delnim ločevanjem. spremljajočih balastnih snovi.) Paracelsus velja za utemeljitelja PC in farmacevtske analize. V 100 letih iatrokemije je bila znanost obogatena z več dejstvi in ​​odkritji kot alkimija v 1000 letih.

PH je dobil nadaljnji razvoj v 17.–18. stoletju. Takrat je M. V. Lomonosov takole opredelil mesto kemije v medicini: »... Zdravnik ne more biti popoln brez zadostnega znanja kemije; iz skoraj same kemije se je treba zanašati na dodatke in popravke medicinske znanosti ... »Veliko biološko aktivnih snovi naravnega izvora je bilo izoliranih v čisti obliki in celovito raziskanih: alkaloidi, glikozidi, vitamini. V XVIII stoletju. nastalo je le 10 novih zdravil, v zadnjem desetletju 19. st. - 15.

V 19. stoletju metode kemijske analize so bile bistveno izboljšane, kar je povzročilo iskanje učinkovin, odgovornih za zdravilne lastnosti v znanih rastlinah (izolirali so kinin, morfij itd.). V drugi polovici XIX stoletja. zahvaljujoč ustvarjanju strukturne teorije, pa tudi raziskavam številnih organskih kemikov, se je začel hiter razvoj organske kemije, ki je pomembno vplival na področje sinteze zdravil: pojavile so se čisto sintetične droge, na primer: kloral, ki se uporablja od leta 1869 kot pomirjevalo in pomirjevalo; salicy-

Lična kislina, ki se uporablja kot anestetik. Do konca XIX stoletja. sinteza zdravil je že dobila industrijski obseg. Leta 1888 je podjetje Bayer izdalo učinkovito antipiretično zdravilo fenacetin, leta 1899 pa dobro znano protivnetno zdravilo aspirin.

 poznega 19. stoletja prejeli neogalenski LP, v katerem so bile za razliko od galenske ohranjene učinkovine, vendar so bile balastne snovi popolnoma odstranjene.

Pomembno je poudariti, da je bila v tem času že izvedena strukturna identifikacija takšnih spojin, kot so maščobe, beljakovine in ogljikovi hidrati, torej spojin, katerih molekule so glavne tarče delovanja zdravil.

Ruski zdravnik D. L. Romanovsky je leta 1891 orisal osnovno načelo kemoterapije: idealno zdravilo je snov, ki bolniku povzroči najmanj škode, a hkrati čim bolj uniči vzrok bolezni.

Nadaljnji razvoj PC je povezan z imeni P. Erlicha,

À. Bayer, A. Fleming (penicilin, 1928), G. Domagk (sulfonamidi, 1935) in mnogi drugi.

 1910 je sintetiziral nemški znanstvenik P. Ehrlich salvarsan (prvo učinkovito zdravilo proti sifilisu). To je povzročilo koncepti kemoterapije: ne le zmožnost uporabe kemikalij za zdravljenje patologij (bolezen), temveč potreba po spremembi strukture predlaganih zdravilnih spojin, da bi najbolj učinkovito vplivali na prizadeti organ. Razvil se je tudi P. Erlich teorija receptorjev in strukturne spremembe biološko aktivnih snovi, ki se pojavijo pri interakciji z receptorjem: Corpora non actunt, nisi fixata”, torej, da bi delovala na telo, mora biti molekula snovi povezana z nekaterimi njenimi receptorji. Ta teorija, kot tudi koncept kemoterapije, sta postala izhodišča pri usmerjenem iskanju zdravil v PC, kasneje pa tudi v sodobni medicinski kemiji.

 V poskusih reprodukcije in izboljšanja naravnih snovi so kemiki v tem obdobju ustvarili na tisoče njihovih analogov. konec XIX v. pred začetkom 70. leta XX stoletja: barbiturati so bili sintetizirani kot hipnotiki, organske spojine živega srebra, ki imajo lastnosti diuretikov, so sulfonamidi prva učinkovita protibakterijska zdravila.

Konec tridesetih let prejšnjega stoletja sta H. W. Flory in E. Chain nadaljevala z delom na penicilinu, ki ga je leta 1928 našel A. Fleming, leta 1944 pa je Z. A. Waksman izoliral streptomicin. Tako se je začela doba antibiotikov.

V predrevolucionarni Rusiji skoraj ni bilo sistematičnih študij na področju osebnega računalnika, potrebo po zdravilih so zagotavljale zaloge iz Nemčije. Po letu 1917 je v treh predvojnih petletnicah nastala velika kemično-farmacevtska industrija in domače kemične šole, ki so močno vplivale na razvoj farmacije. Dovolj je, da poimenujemo imena.

À. E. Favorsky, N. D. Zelinsky, S. S. Nametkin, I. L. Knunyants, V. M. Rodionov, A. P. Orekhov, M. M. Shemyakin,

À. B. Arbuzov, M. I. Kabachnik, N. K. Kochetkov in drugi. Med drugo svetovno vojno se je pojavila potreba po

vomalarnih zdravil, ki nadomeščajo kinin, saj se je njegova dobava iz Indonezije ustavila. Ta okoliščina je postala močna spodbuda za sintezo novih zdravil. Proučenih je bilo 16 tisoč spojin in šele v 7618. poskusu je bil pridobljen klorokin,

à nato primaquine.

V 50-60-ih letih XX stoletja. ustvarjenih je bilo veliko psihotropnih zdravil: močna pomirjevala (klorpromazin, meprobamat), klordiazepoksid(prvi član razreda benzodiazepinov),

à tudi antidepresivi (npr. imipramin), kar ima za posledico možnost zdravljenja depresije, shizofrenije in drugih živčnih motenj. V istih letih so bile sintetizirane spojine, ki delujejo antihipertenzivno in se uporabljajo za zdravljenje bolezni srca in ožilja: rezerpin è methyldopa.

Poudarjamo, da pri ustvarjanju teh zdravil ni bilo izvedeno namensko načrtovanje, ampak je bila uporabljena metoda "poskusov in napak", ko so organski kemiki precej samovoljno zamenjali eno kemično skupino z drugo. Vendar se je postopoma, na podlagi dobljenih rezultatov, pojavilo razumevanje, kako izvesti študijo, da bi ustvarili LP. Napredek v organski, bioorganski in bioanorganski kemiji je spodbudil razvoj PC in drugih sorodnih disciplin, kar je odprlo možnosti za razvoj bistveno novih učinkovitih zdravil.

Uporaba računalniških metod v organski in farmacevtski kemiji je privedla do razvoja metod za izračun strukture molekul: geometrije in konformacij, kart nabojev in elektronske gostote, energij molekularnih orbital itd. Tako je postalo mogoče kvantitativno opisati strukturne značilnosti celo zelo kompleksnih biomolekul. Tako je bila že v 70. letih ustvarjena metodološka osnova za nastanek in uporabo racionalnih pristopov k sintezi fiziološko aktivnih snovi (zasnova zdravil - strukturni koncepti za načrtovanje zdravil).

FARMACEVTSKA KEMIJA IN INDUSTRIJA V REPUBLIKI BELORUSIJA

Oskrba prebivalstva z drogami za katero koli državo je pomemben družbeni problem, za Republiko Belorusijo pa ob upoštevanju posledic černobilske nesreče postane še posebej pereč. Razpad ZSSR in centraliziran sistem oskrbe sta negativno vplivala na stanje farmacije v Republiki Belorusiji. Republika se sooča z nalogo oblikovanja civiliziranega farmacevtskega trga, ki bo lahko prebivalstvu zagotovil dostopnost visoko učinkovitih in varnih zdravil tako po ceni kot v njihovem obsegu. Čeprav zdravila niso dovolj, se uporabljajo neracionalno, cene pa so pogosto previsoke. Potrebe po uvoženih zdravilih so zadovoljene za 20–25 %, po domačih pa za 30–35 %.

Proizvodnjo zdravil izvaja koncern Belbiopharm, ki so mu podrejeni JSC Belmedpreparaty, tovarne medicinskih pripravkov v Borisov, Nesvizh in Skidel itd. predvidena so skupna podjetja. Farmacevtska industrija Republike Belorusije sodeluje s številnimi farmacevtskimi podjetji v Rusiji, Ukrajini, baltskih državah in s 85 vodilnimi farmacevtskimi podjetji iz daljne tujine. Zaradi pomanjkanja domače proizvodnje številnih zdravil jih je republika prisiljena kupovati v tujini, približno sto artiklov pa le za tujo valuto. Če se razmere ne bodo spremenile, bo Republika Belorusija prisiljena vlagati ne v lastno proizvodnjo, ampak v razvoj farmacevtske industrije tujih držav.

Skupna zmogljivost trga z drogami v Republiki Belorusiji je približno 200 milijonov dolarjev, delež financiranja iz državnega proračuna pa je več kot 65%. Leta 1990 so podjetja Republike Belorusije proizvedla 96, v drugi polovici devetdesetih let pa približno 300 zdravil. Domača zdravila predstavljajo približno 25 % vseh prejemkov; njihova kakovost se nenehno izboljšuje. Leta 1996 je bila končana ponovna registracija tujih zdravil, od leta 1997 pa je dovoljena uporaba le registriranih zdravil. Do konca devetdesetih let prejšnjega stoletja je bilo registriranih več kot 1700 tujih in več kot 300 zdravil, proizvedenih v Republiki Belorusiji.

SZO za razvoj farmacevtske industrije v Republiki Belorusiji ponuja varianto, ki so jo preizkusile nekatere države nekdanje socialistične skupnosti. Po navedbah

pri tej možnosti bi se moral proizvajalec osredotočiti na generična (že znana) zdravila. Obstaja republiški seznam 274 vitalnih generičnih zdravil, ki jih je mogoče reproducirati. Za to so predlagane tri faze ustvarjanja farmacevtske industrije:

embalaža zdravil (podjetje pripelje končne izdelke in organizira njihovo pakiranje v Republiki Belorusiji, kar daje 10-30-odstotno povečanje cene;

po pridobitvi izkušenj pri pakiranju se prostori razširijo, vgradi dodatna oprema, uvaža snov in se vzpostavi mešanje, tabletiranje ali izdelava raztopin;

obvladovanje sinteze snovi in ​​vzpostavitev celotnega cikla proizvodnje zdravil; Ker je kemična baza v Republiki Belorusiji dobro razvita, obstajajo ugodni pogoji za ustvarjanje takšnega cikla.

Največji proizvajalec zdravil v Republiki Belorusiji je Belmedpreparaty JSC. Na farmacevtskem trgu je poznan že približno 70 let; v tem času se je obseg zdravil povečal s 36 na 180 artiklov. Leta 1994 je bil ustanovljen Znanstveno-farmacevtski center, ki je opremljen s sodobno opremo, ima eksperimentalne tehnološke in proizvodne lokacije, kjer se razvijajo zdravila za poglobljena biomedicinska in klinična preskušanja. Glavna področja dela centra:

uvedba v proizvodnjo generičnih zdravil, ki se prej niso proizvajala v Republiki Belorusiji in so uvrščena na seznam vitalnih zdravil;

ustvarjanje in organizacija proizvodnje blagovnih znamk (originalnih) zdravil na podlagi lastnih znanstvenih dosežkov in predlogov znanstvenikov iz Belorusije in Rusije.

Zahvaljujoč tem delom bo niša v bližnji prihodnosti zapolnjena antineoplastično Zdravila z razvojem tehnologij za proizvodnjo citarabina, merkaptopurina, tioguanina, ciklofosfamida, doksorubicina, cisplatina, tuberkuloza, imunomodulatornoè kardiotropna zdravila. Zdravila nove "biotehnološke generacije" so bila razvita z mikrobiološko sintezo. Ustvarili so serijo unikatnih nadomestni s plazmo raztopine na osnovi sevanja modificiranih polisaharidov: neorondex in rondferin. Organizirana je bila pilotno industrijska proizvodnja številnih zdravil polinenasičenih maščobnih kislin mikrobiološkega izvora (been, dermaref) z antialergijskim delovanjem in zmožnostjo stimulacije reparativnih procesov.

Pomemben napredek je bil dosežen v tehnologiji pridobivanja snovi in ​​končnih LF insulinov, ki zdaj izpolnjujejo zahteve mednarodnih standardov.

Poteka intenzivno delo za ustvarjanje sintetičnih antibiotikov na osnovi fluorokinolonov, protivirusnih zdravil na osnovi nukleinskih kislin. Posebej zanimiva so dela o ustvarjanju zdravil za zdravljenje sindroma pridobljene imunske pomanjkljivosti (AIDS).

Zelo pomembna so dela na razvoju tehnologij za proizvodnjo encimskih in antiencimskih pripravkov. Izvedena je mikrobiološka sinteza alfa-amilaze, proteaze, ksilonaze, zululaze, ovomina.

Eno vodilnih podjetij v državi je republiško enotno podjetje "Borisovski obrat medicinskih pripravkov". Obvladal je več kot 200 tehnologij za proizvodnjo zdravil, zlasti originalnih zdravil na osnovi modificirane celuloze, ki so jih razvili v sodelovanju z Raziskovalnim inštitutom za fizikalne in kemijske probleme Beloruske državne univerze. Sem spadajo polikapran (hemostatik), film z linkomicinom(protimikrobno zdravilo), mazilo "Lincocel" (zdravilo za celjenje ran) itd.

O dosežkih farmacevtske znanosti in industrije v Republiki Belorusiji pričajo številna ustvarjena zdravila, ki nimajo tujih analogov (neorondex, rondferrin, ovomin, ronasan, áben itd.). Začela se je proizvodnja protilevkemičnega zdravila citarabin, pridobljene so pilotne serije kladribina, v proizvodnjo pa se uvaja zamcit (proti aidsu) in gefal (uporablja se v gastroenterologiji).

SVETOVNI FARMACEVTSKI TRG

Po nekaterih poročilih je farmacevtska industrija na 3.-4. mestu po dobičkonosnosti. Posebno mesto farmacevtske industrije med področji podjetniške dejavnosti je posledica dejstva, da je zdravstveno stanje vedno glavna skrb tako vsakega človeka posebej kot družbe kot celote. Povpraševanje po učinkovitih in varnih zdravilih nenehno narašča.

Letna proizvodnja zdravil do začetka devetdesetih let prejšnjega stoletja je bila več kot 300 tisoč ton, med njimi je mogoče razlikovati približno 500 glavnih, proizvodnja nekaterih pa je resnično impresivna. Tako količina acetilsalicilne kisline doseže 50 tisoč ton na leto, toliko

askorbinska kislina, paracetamol - približno 30 tisoč ton, -laktamski antibiotiki - približno 16 tisoč ton, sulfonamidi - 8 tisoč ton. Hkrati je potreba po nekaterih zdravilih več deset kilogramov ali celo manj kot en kilogram (npr. hormoni, interferoni itd.). V skladu s tem se tudi stroški zdravil zelo razlikujejo: od 10 USD/kg za aspirin do 1000 USD/g ali več za zdravila proti AIDS-u in visoko aktivne peptidne hormone. Predvideva se, da bo vrednost svetovnih farmacevtskih izdelkov do leta 2003 presegla 400 milijard dolarjev. Splošno priznano je, da imajo vodilno vlogo v proizvodnji farmacevtskih izdelkov visoko razvite države, kot so ZDA, Nemčija, Francija, Velika Britanija, Japonska itd.

Delovanje farmacevtskih podjetij določata dva glavna medsebojno povezana dejavnika:

družbena potreba;

ekonomska smotrnost.

Družbena potreba je neposredno povezana z dejstvom, da je do zdaj stopnja umrljivosti zaradi nalezljivih bolezni v svetu 33 % celotne umrljivosti. Po podatkih WHO incidenca malarije doseže 500 milijonov primerov letno (umrljivost je približno 2 milijona ljudi na leto), akutne bolezni dihal zahtevajo življenja vsaj 4 milijone ljudi, tuberkuloza - približno 3 milijone ljudi na leto. Virusni hepatitis postaja globalni zdravstveni problem: najmanj 350 milijonov ljudi je kroničnih prenašalcev virusa hepatitisa B in 100 milijonov virusa hepatitisa C.

Resna težava se je pojavila v zvezi s pojavom prej neznanih bolezni. Tako je bilo po ocenah WHO od leta 1975 do 1996 registriranih več kot tri ducate novih bolezni (na primer mrzlica ebola, hantavirusni pljučni sindrom, nov sev kolere 0139 itd.).

Nič manj moteč ni problem mutacije virusov in mikroflore. V tem procesu se razvija odpornost na zdravila, ki se uporabljajo v medicinski praksi, kar se posredno odraža v letnem obnavljanju nomenklature farmacevtskega trga za 1-2%. Tako so bili leta 1963 prvič opisani primeri pljučnice, ki se niso odzvali na zdravljenje z zdravili tetraciklinske skupine. Kasneje so povzročitelji te bolezni postali odporni na eritromicin in linkomicin, zdaj pa so se sevi, odporni na več zdravil, povsod razširili po Evropi in ZDA.

Žal je želja družbe po premagovanju razmer, povezanih s spremembo strukture incidence prebivalstva, pojavom novih bolezni in splošnim poslabšanjem epidemiološke situacije v svetu, omejena s finančnimi sredstvi.

Zato se postavlja vprašanje o ekonomski izvedljivosti delovanja farmacevtskih podjetij. Po eni strani je objektivno povečanje stroškov raziskovalnega in eksperimentalnega dela zaradi potrebe po uporabi vedno bolj napredne in dražje opreme ter razširitve specifičnih vzorcev (na uspešno zdravilo) preučevanih snovi. Po drugi strani pa družba v strahu pred napakami proizvajalcev omejuje razvoj farmacevtske industrije na različne standarde, katerih izvajanje vodi v podražitev razvoja in proizvodnje novih zdravil.

Po podatkih Združenja ameriških farmacevtskih proizvajalcev se je od leta 1977 do 1987 poraba za raziskave in razvoj (R&R) v farmacevtski industriji ZDA povečala za 321 % v primerjavi s povprečnim povečanjem podobnih izdatkov v drugih panogah (188 %). Stalna rast stroškov takšnega dela je eden glavnih trendov v sodobni farmacevtski industriji. Po mnenju vodilnih ekonomistov je razpoložljivost finančnih sredstev za izvajanje temeljnih raziskav tisto, kar loči skupino vodilnih (20–30 podjetij) od celotne mase farmacevtskih podjetij, ki lahko letno uvedejo eno ali dve novi zdravili v svetovno farmacevtsko proizvodnjo. trg (preračunano na eno podjetje).

Vse strožji sistem državnega nadzora nad varnostjo zdravil je še en dejavnik, ki določa občutno povečanje stroškov novih zdravil. Tako so v ZDA stroge zahteve standardov Zveznega urada za nadzor farmacevtskih izdelkov (FDA – Food and Drug Administration) eden od pomembnih razlogov, ki omejujejo vstop številnih bistveno novih zdravil v Ameriški in svetovni trgi. Kombinacija navedenih dejavnikov določa pojav upadanja čistega dobička za nekatera vodilna farmacevtska podjetja.

Ni izključena situacija, v kateri bo ustvarjanje novega zdravila nemogoče ne zaradi pomanjkanja znanja in veščin, temveč zaradi pomanjkanja finančnih sredstev. Pri tem so upoštevani stroški farmacevtske industrije in lastni vir financiranja R&R (strokovne ocene so določile stroške raziskav pri ustvarjanju novega zdravila na 200 milijonov dolarjev ali več, skupne stroške uvedbe zdravil na trg pa na 500 milijonov dolarjev). ). Poudariti je treba, da med drugimi panogami farmacevtska industrija financira izdatke za raziskave in razvoj iz lastnih sredstev.

Farmacevtska industrija doživlja pomembne spremembe

zaradi povečanja rasti stroškov raziskav in razvoja, skrajšanja obdobja patentno zaščitene prodaje in dostopnosti generičnih zdravil. Njihov delež na farmacevtskih trgih razvitih držav se trenutno giblje od 30 do 50 %. Eden prvih odzivov farmacevtske industrije na zanimanje za generična zdravila je bil izboljšati raziskave in razvoj ter skrajšati čas trženja novih izdelkov. Na primer, vodilna farmacevtska podjetja so skrajšala čas za razvoj novega izdelka z 10-12 na 8-9 let in napovedujejo, da bodo dosegla raven 5-6 let. Kljub temu se raziskovalni sektor sooča z nujno nalogo iskanja novih, cenejših načinov za ustvarjanje zdravil.

Nedvomni dejavnik komercialnega uspeha v farmacevtski industriji je razvoj novih konceptov zdravil. Njihova izvedba je izjemno redek dogodek in je praviloma mogoča le zaradi temeljnih sprememb v znanstvenem, proizvodnem in trženjskem sektorju farmacevtskega trga. Vendar pa statistika zadnjih let kaže, da vedno večji obseg dobička podjetij pade na delež novih zdravil. Tako je od leta 1976 do 1981 za podjetja, ki delujejo na ameriškem trgu, delež novih izdelkov predstavljal do 22 % dobička in 28 % prodaje, od 1982 do 1987 31 oziroma 37 %, od leta 1988 do 1993. – 44 in 49 %.

Tipičen primer podcenjevanja potenciala novega pristopa k razvoju zdravil je zgodovina nastanka in uvajanja antibiotikov (penicilina) v medicinsko prakso, ko so nov koncept, ki so ga v Evropi zavrnili, sijajno uveljavila ameriška farmacevtska podjetja. To je postal eden glavnih razlogov, zakaj so podjetja starega sveta izgubila vodilne položaje na številnih področjih farmacevtskega poslovanja.

Do glavnega ekonomske faze razvoj svetovne farmacevtske industrije vključuje naslednje:

oblikovanje novega znanja o drogah;

razvoj nove tehnologije za pridobivanje zdravil;

ustvarjanje zdravil, ki lahko zdravijo prej neozdravljive bolezni ali so po učinkovitosti bistveno boljša od tistih, ki jih poznamo na trgu;

širitev trga;

pojav novih finančnih priložnosti za farmacevtska podjetja;

pripelje industrijo kot celoto na novo kakovostno raven. To je pomemben korak pri ločitvi farmacije od kemične industrije

rii v ločen industrijski sektor gospodarstva začel z

40-50 let XX stoletja. spremljalo pa ga je močno povečanje obsega proizvodnje in trženja farmacevtskih izdelkov. Razvoj farmacevtske industrije je bil posledica široke uporabe kemična sinteza da dobim LS. In naslednja, nič manj pomembna faza v razvoju farmacevtske industrije je bila uvedba biotehnologije. Na njihovi podlagi so bili ustvarjeni antibiotiki, serumi, cepiva, encimi. Z makroekonomskega vidika je uporaba biotehnologije farmacevtsko industrijo uvrstila med najpomembnejše sektorje gospodarstva. Do konca XX stoletja. v Evropi je bilo približno 400 biotehnoloških podjetij, kar je ena tretjina števila v ZDA. Več kot polovica farmacevtskih podjetij je bila ustanovljena po letu 1985. Po mnenju strokovnjakov obseg svetovne prodaje bioloških izdelkov raste hitreje kot prodaja tradicionalnih sintetičnih zdravil. Tako je bila v prvi polovici 90. let 20. stoletja stopnja rasti prodaje bioloških pripravkov ocenjena na 42 % (več kot 8 % na leto).

Videz genski inženiring prispeval k nastanku visoko produktivnih sevov proizvajalcev mikroorganizmov, pa tudi novih generacij antibiotikov, aminokislin in vitaminov. Treba je opozoriti, da je izvajanje genski inženiring tehnologija bo zahtevala preobrazbo javne zavesti in razvoj novih etičnih standardov.

Bolj oddaljena možnost je genska terapija, ki vključuje uporabo zdravil, ki delujejo na ravni genetskih sprememb v celicah. Vendar pa težave, povezane z visoka stopnja Tveganja pri razvoju gensko spremenjenih izdelkov nam ne omogočajo zanesljive napovedi uporabe tega koncepta kot osnove za premagovanje inovacijske krize v obdobju od 2000 do 2005. Te težave vključujejo majhen odstotek razvitih izdelkov, ki dosežejo tretjo fazo. kliničnih preskušanj, nepopolnost ustreznega področja zakonodaje, etična vprašanja in nezaupanje vlagateljev.

Eden najnovejših napredkov tehnologije na farmacevtskem trgu je ustvarjanje optično čista kiralna lv. Ta pristop se je izkazal za zelo učinkovitega farmakološko in komercialno. Če je konec 80. let prejšnjega stoletja svetovna prodaja kiralnih zdravil znašala 10–15 milijard dolarjev, je že leta 1994 trg zdravil na osnovi čistih enantiomerov dosegel 45 milijard dolarjev, na začetku 21. po napovedih bi lahko dosegel 70 milijard dolarjev. Vendar pa je možnost uporabe tega pristopa omejena s seznamom snovi z optično aktivnimi molekulami in nekaterimi tehnološkimi težavami. Torej, s konvencionalnimi metodami ločevanja (diastereomerne, encimske), velika količina

premika; pogosto uporabljena asimetrična sinteza še vedno ne izpolnjuje industrijskih ekonomskih zahtev.

Številni strokovnjaki domnevajo o uporabi načel kombinatorna kemija kot ključna tehnologija, ki omogoča pridobivanje in optimizacijo zdravil za kasnejše biološki pregled(za več podrobnosti glejte spodaj). Število povezav med vodilnimi proizvodnimi podjetji in podjetji, specializiranimi za področje kombinatorne kemije, kaže na velik potencial tega pristopa. Do danes je bila v osnovi izvedena implementacija osnovnega principa kombinatorne kemije – ustvarjanje računalniških »kemijskih knjižnic«. Vendar je praktičen uspeh takšne strategije še vedno precej skromen zaradi visoke kompleksnosti računalniške simulacije resničnih receptorjev in pogojev za njihovo interakcijo z molekulami.

Na sl. 1 shematično odraža značilnosti razvoja znanstvenih in tehnoloških pogledov na področju ustvarjanja zdravil.

Prazgodovinski		Uporaba naravnih virov pri zdravljenju
nebesni časi				(rastline, živali, minerali)
Srednja leta		Izolacija učinkovin iz naravnih surovin
			Laboratorijske kemijske metode
		izolacija narave							Sinteza spojin
		ral biološki							in izolacijo farmakoloških
		smučarski aktivni							genetsko učinkovit
									komponente
		Industrijske tehnologije za proizvodnjo zdravil
				Ustvarjanje							Potrdilo o prejemu
				zdravila na OS-
											nove oblike
	kemični			nova rastlina-
											slavni
				nogo in trebuh
											droge
				surovine
											Kiralno
											droga-
											snovi

sl. 1. Glavne smeri razvoja znanstvenega in tehnološkega razvoja na področju ustvarjanja zdravil

Poskusi vodilnih vodilnih podjetij, da bi ob kritični rasti stroškov raziskav in razvoja ter zaostreni konkurenci s podjetji, ki proizvajajo generična zdravila, ohranili trajnostno gospodarsko uspešnost, zelo zgovorno odražajo proces aktivnega združevanja farmacevtskih podjetij, ki je zelo značilen za obdobje 1985–1997. Vertikalna in horizontalna konsolidacija v farmacevtski industriji vodi do močnega povečanja deleža svetovnega farmacevtskega trga, ki ga obvladuje 10 vodilnih podjetij: v 80. letih - približno 35%, v 90. letih - več kot 40% in napoved za prvo desetletje XXI stoletja. je 50-60%. Strategija združitve je dosegla svoje cilje: ob koncu 20. stoletja. Stopnja rasti svetovne farmacevtske industrije je bila 15–20 % na leto, povprečna stopnja dobička pa 18–30 %.

Kakšna je lahko napoved glede možnosti nastanka novih konceptov za ustvarjanje zdravil? Analiza razmer na svetovnem farmacevtskem trgu in znanstvenih publikacij, ki so jih izvedli strokovnjaki, kažejo, da bodo najhitreje rastoči sektorji farmacevtske industrije biotehnološka podjetja in podjetja, ki proizvajajo kiralna zdravila. Vendar, kot je bilo že omenjeno, osnovni koncepti ustvarjanja novih zdravil, ki so osnova teh pristopov, ne pokrivajo pomanjkanja inovativnosti, ki z zaostrovanjem napetosti na epidemiološki sferi še bolj zaostruje potrebo po iskanju bistveno novih pristopov k ustvarjanju droge.

OSNOVNE KLASIFIKACIJE ZDRAVIL

Obstaja veliko vrst klasifikacij zdravil. Avtor naravo dejanja jih lahko razdelimo v tri kategorije:

farmakodinamična zdravila, ki delujejo korektivno na potek motenih fizioloških procesov;

diagnostična orodja, zasnovana za prepoznavanje bolezni, kot tudi njeno spremljanje med zdravljenjem.

Ta pristop odraža učinki delovanja zdravil na določen fiziološki sistem : centralni živčni sistem (CNS), krvni sistem,srčno-žilnisistem, psiha

è itd. V vsakem od teh podrazdelkov so zdravila običajno razvrščena v skupine glede na njihovo kemično strukturo.

Bolj priročno za praktične zdravnike nosološki(iz grščine nosos - bolezen) razvrstitev, v kateri se distribucija zdravil v skupine izvaja glede na farmakoterapevtsko delovanje za zdravljenje nekaterih bolezni

(srčno-žilni, psihotropni, gastrointestinalni itd.). Hkrati pa zdravila z različno kemično strukturo spadajo v eno skupino. Takšna klasifikacija se uporablja v nekaterih referenčnih knjigah o zdravilih, zlasti M.D. Mashkovsky, pa tudi v učbenikih o farmakologiji. Kemična klasifikacija zdravil je bila sprejeta v FH, saj v osnovi omogoča distribucijo zdravil po skupinah glede na njihovo kemijsko naravo in strukturo, čeprav je taka delitev pogosto težka in večinoma poljubna. Kemična klasifikacija se pogosto uporablja pri obravnavanju gradiva v računalniških učbenikih, pa tudi pri znanstvenem in uporabnem delu za reševanje naslednjih problemov:

raziskave o načinih pridobivanja zdravil;

vzpostavitev razmerja med strukturo in farmakološkim delovanjem;

razviti metode za farmacevtsko analizo na podlagi kemijskih in fizikalnih lastnosti zdravil.

V tem sistemu so vsa zdravila razdeljena na anorganska in organska, čeprav se na ta način ni mogoče izogniti pogojnemu pristopu. Na primer, obstaja veliko zdravil, ki vsebujejo kovinske atome, kompleksne spojine in samo mešanice anorganskih

è organske spojine (številne soli, sestavljena zdravila itd.). Upoštevajte, da organska zdravila, pa tudi organske spojine na splošno,

Spojin je veliko več (približno 90 %) kot anorganskih, kar pa sploh ne pomeni, da so anorganska zdravila neperspektivna.

Organska zdravila so razdeljena na derivate alifatske, aliciklične, aromatske in heterociklične serije, nato pa - po razredih: nasičeni in nenasičeni ogljikovodiki, halogenski derivati, alkoholi, aldehidi, ketoni, kisline in njihovi številni derivati ​​itd. Heterociklična zdravila so sistematizirano glede na tip glavnega heterocikla. Seveda taka delitev ne omogoča vedno jasne razvrstitve zelo veliko zdravil, ki vsebujejo različne funkcionalne skupine in/ali heterocikle.

Naravne biološko aktivne snovi, ki imajo pogosto zapleteno kemično strukturo, običajno obravnavamo ločeno in med njimi ločimo naslednje razrede: terpene, alkaloide, hormone, vitamine, številne antibiotike itd. To so organske spojine, ki sodelujejo pri uredbi kaj telesne funkcije in imajo specifičen učinek.

Zgornje značilnosti ne izključujejo vloge steričnih in kiralnih faktorjev, točkovnih simetričnih skupin molekul in konformacijskih parametrov. Vsi ti dejavniki ne vplivajo le na komplementarnost zdravila ustreznemu cilju, ampak lahko igrajo tudi odločilno vlogo pri določanju vrste aktivnosti.

Razvrstitev anorganska zdravila izvedeno v skladu s položajem elementov v periodnem sistemu D. I. Mendelejeva in v skladu z glavnimi razredi spojin (soli, oksidi, hidroksidi, kompleksne spojine). Pri ocenjevanju možnosti in omejitev klasifikacije za karakterizacijo razmerja med kemično strukturo in farmakološkim delovanjem zdravil je treba biti pozoren na naslednjo okoliščino: čeprav so v vsaki skupini periodnega sistema predstavljena zdravila različnih farmakoterapevtskih skupin, v nekaterih primerih lahko prevladajo zdravila določenega delovanja.

Ker zgornje razvrstitve niso brez nekaterih pomanjkljivosti, uporablja FH mešane klasifikacije, ki hkrati upoštevajo različne značilnosti. Ena od različic tega pristopa je klasifikacija, ki jo je predlagal P. J. Sadler. Nanaša se predvsem na biološko aktivnost kovinskih kompleksov in njihovo uporabo v osebnih računalnikih. Trenutno so kovinski kompleksi intenzivno razvito področje kemije, ki ima velik uporabni pomen za medicino. Osnovno načelo Sadlerjeve klasifikacije je delitev zdravil v tri glavne skupine glede na mehanizem delovanja, saj se ravno v mehanizmu delovanja zdravila najbolj v celoti uresničuje odnos »struktura-funkcija«. Ta pristop upošteva tako kemično kot farmakološko stran problema.

Prva skupina spojin vključuje tiste, ki lahko (in bi morale) ostanejo vezane na kovino v trenutku, ko ta doseže ustrezen cilj v telesu. Za to skupino LP-jev je bistveno, da nanesena snov je ostala pri tarči popolnoma ali delno nespremenjena v primerjavi z začetnim stanjem.

V drugi skupini spojin, so kovinski ioni običajno kinetično labilni, narava začetnih ligandov pa je manj pomembna za manifestacijo aktivnosti v tarči (čeprav imajo ligandi lahko velik vpliv na absorpcijo in distribucijo zdravil).

Funkcija liganda v tej skupini je transport : ligand pospešuje dostavo zdravila do tarče, vendar ima malo ali nič vpliva na biološko aktivnost kovine glede na tarčo.

V tretji skupini je lahko ena od funkcij kovine dostavo biološko aktivnega liganda do tarče. Takšni aktivni ligandi lahko vključujejo organska zdravila, sredstva, ki ciljajo na kovine na aktivnem mestu različnih encimov itd.

Treba je opozoriti, da Sadlerjeva klasifikacija ni toga: nekatera zdravila je mogoče uvrstiti v več kot en razred, druga pa zaradi pomanjkanja informacij o mehanizmu njihovega delovanja v njem še niso našla ustreznega mesta. Poleg tega ni dovolj izčrpen, saj se ukvarja predvsem s kovinskimi kompleksi.

Pozitivne značilnosti Sadlerjeve klasifikacije vključujejo poskus obravnavanja delovanja anorganskih in organskih zdravil v telesu z enotnega stališča, saj lahko terapija postane bolj sofisticirana zaradi njihove pogostejše kombinacije. Pomembno je tudi, da vprašanje, v kakšni obliki lahko obstaja učinkovina zdravila po vnosu v telo, ne izpade iz obravnave in upošteva tudi organotropizemËÑ.

 V zadnjem času se v zdravstveno prakso postopoma uvaja sistematični valeološki pristop ( valeologija iz lat. valeo - biti zdrav in grški. logos - beseda, nauk). Torej je izraz "valeopharmakologija" že splošno znan, ki označuje enega od oddelkov farmakologije. Valeopharmakologija proučuje farmacevtska in parafarmacevtska sredstva, ki se uporabljajo za doseganje in ohranjanje zdravja ljudi pod vplivom spreminjajočih se dejavnikov zunanjega in notranjega okolja. Vendar klasifikacija valeofarmakoloških zdravil (VFPM) še ni izdelana, kar otežuje razvoj valeopfarmakologije kot znanosti in njeno uvajanje v prakso farmacevtskega trženja.

Tradicionalna farmakoterapevtska klasifikacija zdravil je osredotočena na populacijsko skupino (36 %) s specifičnimi medicinskimi indikacijami za uporabo zdravil in je nesprejemljiva za ostale (64 %) potencialnih uživalcev drog. Problema razvrščanja VFLS ni mogoče rešiti z izoliranimi klasifikacijskimi načeli: glede na mehanizem delovanja, organotropnost, kemično strukturo, izvor. Klasifikacija VFLS temelji na načelih, ki so nastala kot rezultat integracije zahodnih in vzhodnih konceptov zdravja. Glavno načelo je smotrnost, sekundarno - smer delovanja. Organotropizem, izvor, mehanizem delovanja se upoštevajo v manjši meri.

Vsa farmacevtska in parafarmacevtska sredstva so razdeljena v štiri skupine:

adaptogeni - sredstva za vzdrževanje zadostnih prilagodljivih rezerv zdrave osebe; to so multivitamini, antiseptiki, minerali, sredstva za nujno preprečevanje okužb, načrtovanje družine, cepiva in toksoidi, izdelki za osebno higieno itd.; uporaba teh zdravil je primerna za ljudi s kakršnim koli zdravstvenim stanjem;

ščitniki - sredstva za zaščito in optimizacijo intenzivnih prilagodljivih sposobnosti osebe, ki je v prenosološkem stanju ali izpostavljena ekstremnim vplivom; ti vključujejo angioprotektorje, enteroprotektorje, dermatoprotektorje, membranske stabilizatorje, antihipoksante itd.;

korektorji - pomeni, da povečajo zmanjšane rezerve človeške prilagoditve in so sposobni popraviti "mejne" kršitve v delovanju organov in sistemov; med njimi so antioksidanti, korektorji vedenja, nootropiki, korektorji hemopoeze, nevromodulatorji, enterosorbenti, imunokorektorji, korektorji delovanja gastrointestinalnega trakta, korektorji delovanja endokrinega sistema itd.;

farmakoterapevtska sredstva - sredstva za zdravljenje bolnikov z določeno nozologijo in simptomi (z manifestacijami neprilagojenosti).

Za razliko od farmakoterapevtskih sredstev, adaptogeni, zaščitniki in korektorji sestavljajo arzenal VFLS, katerih namen je ohranjanje in spodbujanje zdravja, ne pa zdravljenje bolezni.

KOLIČINA, IMENA, STROŠKI, VARNOST ZDRAVILA

Število zdravil je ocenjeno na več sto tisoč in se nenehno povečuje, vendar je bilo do konca 90-ih let na svetu uporabljenih približno 5000 zdravil. Upoštevati je treba, da jih veliko odstranimo iz proizvodnje, saj zastarajo in jih nadomestijo novi, učinkovitejši in varnejši.

Farmakopeje različnih držav (tj. uradne smernice za farmacevte, ki vsebujejo opis lastnosti, načinov priprave, shranjevanja, nadzora kakovosti, odmerkov, terapevtskih namenov) imajo od 2 do 15 tisoč zdravil. Po eni strani takšna obilica zdravil v smislu terapevtskih možnosti olajša delo zdravnika, po drugi strani pa raznolikost zdravil, ki se uporabljajo pri

zdravljenje celo ene bolezni (ob upoštevanju njihove učinkovitosti, stranski učinki, združljivost z drugimi zdravili), znatno otežuje delo zdravnikov. Zato je WHO že leta 1977 predlagala, da se le približno 200 zdravil šteje za osnovna, ki so učinkovita, dokaj varna, imajo izrazit terapevtski učinek in se lahko množično proizvajajo po dostopnih cenah, saj niso zaščitena s patentno zakonodajo. Od takrat je bil ta seznam večkrat revidiran in nanj so bile narejene manjše spremembe (približno 300 zdravil).

V referenčni knjigi "Bistvena zdravila" je približno 450 zdravil; Leta 1998 je "Register zdravil Rusije" vključeval približno 4,5 tisoč zdravil, "Seznam zdravil, vitalnih za prebivalstvo Republike Belorusije" pa je navedel 274 zdravil (celoten seznam človeških bolezni, tj. nozoloških enot, je približno 10 tisoč). Takšni seznami omogočajo farmacevtski industriji, da razvije načrte za najbolj popolno in primerno oskrbo prebivalstva z zdravili, zdravnikom pa bolj jasno navigacijo v možnostih zdravljenja določenih bolezni.

Med najpogosteje uporabljenimi zdravili zasedajo prvo mesto kardiotropna zdravila za zdravljenje bolezni srčno-žilnega sistema (18%); nadalje - baktericidna sredstva in zdravila proti okužbam (17%), med katerimi vodilno mesto pripadajo sistemskim antibiotikom. Omenimo lahko naslednje učinkovine: acetilsalicilno kislino, askorbinsko kislino, ampicilin, kloramfenikol, digoksin, eritromicin, nitroglicerin, heparin, tetraciklin, vitamine, bisakodil, furosemid, diazepam, rezerpin, ibuprofen in mnoge druge.

Vsako leto farmacevtska podjetja sintetizirajo na deset tisoče novih kemičnih spojin, ki so testirane na biološko aktivnost na več načinov. Ti vključujejo do 100 vrst in bolj specifično delovanje (protitumorsko, antibakterijsko, protivirusno, antikonvulzivno, radioprotektivno, analgetično, nootropno itd.). V povprečju le ena od 10 tisoč spojin, izbranih za testiranje, doseže potrošnika v obliki zdravil. V idealnem primeru je takšno preverjanje potrebno za vsako novo sintetizirano kemično spojino (približno 500 tisoč na leto). Po ocenah iz leta 2000 traja izdelava sodobnega originalnega zdravila in njegovo uvedbo na trg v tujini 8–15 let in stane 300–800 milijonov dolarjev; kljub temu pa vedno obstaja nevarnost umika zdravila iz proizvodnje zaradi nekaterih neznanih ali oddaljenih učinkov. Običajno trajanje delovanja večine zdravil na zahodnih trgih je leto in pol, čeprav obstajajo "dolgoživa" zdravila (na primer aspirin je znan od leta 1899).

GLAVNE SMERI IN MOŽNOSTI ZA RAZVOJ ZDRAVIL

VIRI ZA PRIDOBIVANJE ZDRAVILA

Vsa zdravila lahko razdelimo v tri skupine:

popolnoma sintetični (večinoma, približno 80%);

naravne spojine;

polsintetično, torej pridobljeno na osnovi naravnih snovi.

Na sl. 2 shematično prikazuje tradicionalne vire pridobivanja novih zdravil.

zelenjava					Živali		Sintetične kemikalije
materiali							kal. povezave
izvlečki			posamezne kemične spojine		Bioregulatorji in presnovni intermediati		Produkti kemične sinteze izven cilja		Izdelki za ciljno sintezo

Bakterijski

izdelki

Študija farmakološke aktivnosti in razvoj dozirnih oblik

ZDRAVILA

sl. 2. Tradicionalni viri pridobivanja novih zdravil

Številčna premoč sintetičnih zdravil seveda ne pomeni, da so druge skupine zdravil nepomembne ali neobetavne, saj slednje vključujejo takšne razrede spojin, kot so alkaloidi, srčni glikozidi, polisaharidi, številni vitamini in antibiotiki itd.

Večina naravnih in polsintetičnih zdravil ima zelo zapleteno kemično strukturo, njihova popolna kemična sinteza pa je trenutno težka ali nemogoča. Z mikrobiološko sintezo se zdaj pridobiva veliko antibiotikov, naravnih aminokislin, steroidnih spojin, peptidnih hormonov, vključno z inzulinom, interferoni, protitelesi itd.. V zadnjem času je ta pot izjemno aktualna in ima dobre obete.

Opozoriti je treba, da je bolj ekonomično pridobiti sintetično številna pomembna zdravila, ki so bila prej tradicionalno izolirana iz naravnih virov (aminokisline, levomicetin, kofein, dopamin, prostaglandini, skoraj vsi vitamini itd.).

Viri za pridobivanje anorganskih zdravil so mineralne surovine: vode jezer, morja, podzemni viri, minerali, rude, izdelki kemične industrije.

Za sintezo sintetičnih organskih zdravil se uporabljajo proizvodi nafte, plina, premoga, oljnega skrilavca, šote, lesa, rastlinskih in živalskih surovin. Na primer, tako pomembni izdelki, kot so metanol, aceton, ocetna kislina, fenoli, furfural, glukoza, etilni alkohol itd., se proizvajajo samo iz lesa.

Za proizvodnjo zdravil so zelo obetavne rastlinske surovine: listi, brsti, lubje, korenine, plodovi različnih rastlin. Tako se sintetizira veliko eteričnih in maščobnih olj, smol, beljakovin, ogljikovih hidratov, glikozidov in drugih, ki se bodisi neposredno uporabljajo kot zdravila bodisi kot surovine za njihovo proizvodnjo. Iz zdravilnih rastlin, ki jih pozna ljudska medicina, so bile najprej izolirane številne bistveno nove skupine zdravil, ki se uporabljajo za celjenje ran, bolezni srca in ožilja, duševne motnje, onkološke bolezni itd., ki so nato pridobile velik pomen.

Zanimanje za rastline kot vir biološko aktivnih snovi se je pojavilo že zelo dolgo nazaj. Obširne informacije o zdravilnih rastlinah so bile zbrane že tisočletja. V starodavnih egiptovskih papirusih so našli opis okoli 70 rastlin, vključno z oljem droge, opija, mete, aloje, ricinusovega in kafornega olja, ki se uporabljajo še danes. Že Hipokrat je opisal 230 zdravilnih rastlin, Dioskorid pa je njihovo število povečal na 500. V knjigi »Farmakognozija v

medicine«, ki ga je napisal Abu Raykhan Biruni, sodobnik Ibn Sina (Avicenna), je podanih že 750 vrst. V drugi polovici XIX stoletja. v različnih regijah Rusije je bilo uporabljenih približno 3500 rastlin. Leta 1898 je imel botanik G. L. Dragendorf podatke o 12 tisoč zdravilnih rastlinah. Žal je še vedno malo celovito preučenih rastlin v skladu z zahtevami sodobne znanosti. Njihovo preučevanje je zelo težka naloga, saj je vsaka rastlina zapletena mešanica komponent. Kljub temu je približno 30 % zdravil, ki se uporabljajo v medicini, pridobljenih iz medicinskih surovin.

Raziskave hidrobiontov, zlasti morskih organizmov, imajo velike možnosti za pridobivanje zdravil za različne namene: vitamini, prostaglandini, polienojske kisline, jod in brom LP, antioksidanti itd. zavirajo rast malignih tumorjev in uničujejo metastaze, sestavo rumene. mehka korala je pokazala visoko antimetastatsko aktivnost pri nekaterih vrstah raka. Drugo odkritje - Pseudopterogorgia elizabethae - po aktivnosti prekaša dobro znani hidrokortizon in lahko pomaga pri zdravljenju luskavice in artritisa.

Analiza kemične narave virov proizvodnje zdravil je pomemben korak pri razumni izbiri racionalnih pogojev sinteze. Omogoča vam oceno možnih nečistoč in izbiro metod za čiščenje snovi: na primer nečistoče bakra, srebra, svinca v bizmutovih spojinah, bakrove nečistoče v železovih spojinah, bakrove nečistoče, aluminijeve nečistoče v cinkovih spojinah itd.

Vloga kemije pri ustvarjanju novih zdravil je ogromna. Kemik, ki želi postati farmakokemik, mora imeti določena znanja s področja biologije, fiziologije, biokemije, imunologije, farmakologije in seveda farmacevtske kemije.

GLAVNE SMERI IN STOPNJE ISKANJA ZDRAVILA

Eno glavnih področij PH je iskanje in uvajanje v prakso novih, učinkovitejših in varnejših zdravil. Ustvarjanje visoko učinkovitih zdravil in njihova uvedba v klinično prakso v 60-70-ih letih XX stoletja. je postalo mogoče zaradi uspešnega zaključka dela na preučevanju izvlečkov naravnih proizvodov rastlinskega sveta, živalskih tkiv, izolacije modifikacij posameznih biološko aktivnih snovi in ​​uporabe njihovih zdravilnih lastnosti, ugotovljenih med splošnim presejalnim pregledom (sistematično testiranje različnih snovi za delovanje).

Ustvarjanje novega zdravila zahteva znatna sredstva in trdo delo številnih znanstvenikov in praktikov. Približno 40 % skupnih stroškov izdelave zdravila in njegovega dajanja na trg odpade na postopek izuma, kar je približno 200 milijonov dolarjev. Ta ogromen znesek vključuje stroške neuspešnih poskusov. Ugotovljeno je bilo, da se le eno od treh zdravil izkaže za precej uspešno v smislu povračila stroškov in le eno od petdesetih postane "velik" z milijardo dolarjev prometa.

 Pri reševanju problema racionalnega iskanja in oblikovanja biološko aktivnih snovi lahko ločimo dve glavni smeri - iskanje novih zdravil in izboljšanje znanih zdravil.

 praksa uporabe farmacevtske in medicinske kemije

Obstaja več osnovnih pristopov k iskanju novih zdravil.

1. Temeljne raziskave biokemičnih vzrokov bolezni. Ta pot je še posebej najtežja in dolgotrajna

da je naše poznavanje biokemičnih procesov med delovanjem človeškega telesa v normalnih in patoloških stanjih v večini primerov zelo omejeno. Vendar pa je skoraj vse težave mogoče rešiti na ta način - poglobljeno preučevanje in razumevanje narave bolezni na molekularni ravni. V tem primeru lahko popraviti patologijo z delovanjem na različne regulacijske mehanizme – encime, hormone, nevrotransmiterje. Strategija iskanja zdravil je v bistvu odvisna od začetnih podatkov o že znanih zdravilih, tarčah njihovega delovanja itd. Ti podatki so potrebni za iskanje spojin z visoko in selektivno bioaktivnostjo in so pogojno razdeljeni v štiri glavne kategorije:

znane so strukture receptorskega è liganda;

struktura receptorja je znana, vendar je struktura liganda neznana;

struktura liganda je znana, vendar struktura receptorja ni znana;

strukture receptorja in liganda niso znane.

Koncept "receptor" v širšem smislu se uporablja za sklicevanje na katero koli makromolekulo - tarčo zdravila v telesu, koncept "liganda" pa za katero koli endogeno spojino, ki je v interakciji s tem receptorjem.

Pri preučevanju presnovnih produktov in njihovih kemičnih derivatov na osnovi znanih zdravil je mogoče oceniti mehanizem biotransformacije. Včasih so metaboliti bolj aktivni od prvotnih molekul ali imajo drugačen način delovanja, kar lahko sproži nastanek novega zdravila. Te študije dopolnjujejo študije o stranskih učinkih zdravil, ki se uporabljajo v praksi ali so podvrženi

testi.

2. Izolacija iz naravnih virov kot model spojine, ki je lastna telesu (endogena) ali ima nanj določen učinek, sinteza analogov take spojine (vključno z raziskavami in analizo podatkov ljudi)

noe in tradicionalna medicina). Študija zdravil, ki imajo največji uspeh na farmacevtskem trgu, kaže, da jih je približno 50 % pridobljenih iz naravnih snovi ali pa so neposredno naravne spojine. Vendar pa presejanje naravnih substanc ni glavni način v procesu izuma zdravil in po mnenju strokovnjakov nakup naravnih snovi v povprečju ne znaša več kot 10 % ocene za ustvarjanje zbirke spojin. Trenutno največja zbirka podatkov o izoliranih in označenih naravnih snoveh obsega okoli 100 tisoč spojin, medtem ko resnični svet vsebuje na desetine milijonov snovi. To kaže, da izolacija naravne snovi in ​​vzpostavitev njene strukture zahtevata dolgo in pomembno

materialni stroški.

3. Pridobivanje kemično spremenjenih struktur - analogov znanih zdravil, katerih delovanje je bilo dokazano. Ta metoda

izboljšanje obstoječih zdravil je razvito bolje kot druge metode, saj s spremembo molekularne strukture zdravil je pogosto mogoče odpraviti neželene učinke, povečati aktivnost in selektivnost delovanja. Glavna ideja kemične modifikacije je, da imajo spojine, ki so podobne po strukturi, podoben učinek.. S sistematičnim spreminjanjem strukture molekule lahko dobimo spojino z želenimi lastnostmi. Težava je v tem, da je število možnih sprememb tudi pri majhnih molekulah izjemno veliko, raziskovalec pa mora iti skozi številne možnosti. Znano je, da je narava dejanja

Vpliv LS ni določen le s podobnostjo strukture. Sestavljen je iz elektronskih, steričnih in transportnih lastnosti spojine. Strukturne spremembe vplivajo na vsakega od teh dejavnikov na različne načine, tako da strukturna podobnost pogosto ni očitna.

4. Preverjanje kemičnih spojin in naravnih snovi.

Prvič je bil presejalni pregled pri ustvarjanju drog uporabljen v začetku 20. stoletja. P. Ehrlich za pridobitev antisifilitičnih zdravil na osnovi organskih arzenovih spojin.

Prva faza iskanja in oblikovanja zdravil je praviloma sestavljena iz identifikacije in sinteze novih biološko aktivnih snovi, običajno imenovanih osnovne povezave, in v tuji farmacevtski literaturi - vodilne spojine(svinčena spojina). Vodilna spojina je nekakšen strukturni prototip prihodnjega zdravila, na podlagi katerega se zdravilo ustvarja v prihodnosti.

V zgodovini ustvarjanja mamil je kar nekaj primerov, ko so vodilno spojino našli po naključju. Tako je bil odkrit nitroglicerin, ki je privedel do sinteze številnih estrov alifatskih alkoholov z dušikovo kislino, in penicilina, na podlagi katerega so sintetizirani njegovi številni analogi in derivati.

Običajno pa je začetno iskanje povezano s sistematičnim testiranjem (presejanjem) različnih snovi glede delovanja. Obstajata dve vrsti tega:

študija velikega števila spojin v enem biološkem testu;

študij več spojin z izvirno strukturo v številnih bioloških testih.

Te metode so dolgotrajne in drage, kar močno omejuje testiranje zelo velikega potencialnega nabora snovi. Pri presejanju se včasih uporablja izraz hit-spojina, kar pomeni »zadeti tarčo«, torej identificirati spojino, ki ima fiziološko aktivnost. Nato se testirajo povezave s podobno strukturo, med katerimi se izbere vodilna povezava.

Vodilno spojino je mogoče pridobiti ne le z organsko sintezo, temveč jo je mogoče izolirati tudi iz naravnih virov. Primer svinčene spojine, ki jo najdemo s sistematičnim pregledom naravnih spojin, je taksol, učinkovito sredstvo proti raku.

V sodobnem osebnem računalniku obstaja več strategij za usmerjeno iskanje vodilne spojine. Z razvojem računalništva in robotike je nastal t.i skupno, tok-

ny ali splošni pregled(High Throughput Screening, HTS), ki je množično biološko testiranje kemičnih spojin, torej preverjanje biološke aktivnosti vseh novih spojin, ne glede na njihovo strukturo in namen pridobivanja (na primer kot pesticid ali plastični stabilizator). V številnih kemičnih in farmacevtskih centrih se snov testira za 30–70 ali več vrst specifične aktivnosti in vitro in in vivo. V teh testih se zavržejo neaktivne in maloaktivne snovi, strupene, previsoko drage ali dolgotrajne spojine za sintezo.

Če se ugotovi terapevtski učinek, se snov podvrže nadaljnjim poglobljenim testom. Sinteza sorodnih spojin (analogov) se izvaja tudi za iskanje najbolj aktivne in varne spojine v tej seriji. Vseprisotna presejalna metoda se na splošno uporablja za premik radioaktivno označenega liganda in teste inhibicije encimov. Med uspehi kontinuirane presejalne metode je mogoče omeniti pripravo lovastatina, ki je postal vodilna spojina za novo generacijo zdravil, ki znižujejo raven holesterola v krvi.

Razvoj neprekinjenih presejalnih metod je povzročil novo smer organske sinteze - sintezo " kombinatorne knjižnice". Slednji so mešanica velikega (pogosto zelo velikega) števila spojin, pridobljenih z isto vrsto metode z uporabo niza podobnih reakcij in z nadzorovano sestavo. Ta zmes je podvržena popolnemu presejanju, po katerem se izvede identifikacija tistih struktur mešanice, ki kažejo biološko aktivnost. V poznih osemdesetih letih prejšnjega stoletja so se problemi kombinatorne kemije odražali le v revijah. Od takrat je zrasla celotna industrija, ki po tej metodi ne proizvaja le velikih količin spojin za dokončanje zbirk spojin, ampak tudi oskrbuje farmacevtska podjetja z reagenti in jih opremlja z avtomatizirano procesno opremo, da lahko sama ustvarjajo knjižnice sestavljenih izdelkov. Kakovost zbiranja spojin označen z naslednjimi parametri:

število povezav;

kemična raznolikost, ki jo določajo okostja molekul in funkcionalnih skupin;

stopnja prekrivanja te zbirke z drugimi spojinami, ki jih je mogoče pridobiti iz zunanjih virov;

število spojin, ki lahko medsebojno delujejo z beljakovinami;

število spojin, ki verjetno ne sodelujejo z beljakovinami;

število spojin, podobnih (po nekem kriteriju) znanim zdravilom;

število spojin, ki niso podobne znanim zdravilom;

število molekularnih hrbtenic, proti katerim je hiter razvoj mikrobne odpornosti malo verjeten;

število molekularnih hrbtenic ali skupin, ki ne povzročajo neželenih stranskih učinkov;

stopnja čistosti, polarnosti, stabilnosti spojin;

stroški povezav;

priložnost, da opravijo test in ustvarijo prototip zdravila. Ker je število povezav v zbirki trenutno

čas običajno preseže milijon, stroški celotnega presejanja ostanejo visoki, če je predvideno, da se izvede vsakič na celotni zbirki. Sedaj kakovost zbiranja pomeni večje zahteve po kupljenih spojinah oziroma možnost izbire tistih spojin, za katere bo opravljen pregled zahtevanih lastnosti.

Stabilnost spojin je neposredno povezana s problemom kakovosti zbirke, saj nekatera podjetja svoje zbirke spojin hranijo zamrznjene v kasetah, zato je za izbiro ene ali druge posamezne spojine iz zbirke potrebno odmrzniti celotno kaseto. Med postopkom odmrzovanja-zamrzovanja ni izključena možnost vdora vlage, ki lahko privede do razgradnje lahko hidroliziranih snovi. Po strokovnih ocenah kakovosti obstoječih zbirk je približno 30 % spojin v njih že razpadlo oziroma njihova realna struktura ne ustreza kemijski formuli v bazi.

Usmerjeno iskanje vodilne spojine se pogosto izvaja med že znanimi zdravili, ki so bila dana na trg. Očitno so v tem primeru ustvarjene strukture praviloma precej podobne svojemu prototipu (t.i. terapevtske kopije). Vendar ima uporaba tega pristopa svoje posebnosti: če je vodilna spojina dobro znano zdravilo, ki ima dokaj izrazit stranski učinek, bo pri nadaljnjem razvoju zdravila prav tej lastnosti namenjena posebna pozornost. Na primer, v osemdesetih letih se je pokazalo, da antiadrenergično Zdravila (blokatorji), zlasti atenolol, imajo tudi hipotenzivni učinek. Zato je bila podobna struktura uporabljena kot svinčena spojina za ustvarjanje antihipertenzivnih zdravil.

zdravila, ki ne bi imela delovanja β-blokatorjev. To je privedlo do nastanka kromakalima, prve spojine, ki deluje izključno na aktivacijo kalijevih kanalčkov, kar je določilo njegovo antihipertenzivno delovanje.

V začetku sedemdesetih let prejšnjega stoletja se je pojavila prava priložnost za zavestno načrtovanje vodilnih spojin na podlagi informacij, pridobljenih z dosežki bioorganske in bioanorganske kemije, molekularne biologije (zlasti zaradi vzpostavitve struktur nekaterih receptorjev in encimov z rentgenskimi žarki). difrakcijska analiza).

Ciljna zasnova je še posebej učinkovita, če so znane strukture receptorja in liganda. V tem primeru je mogoče uporabiti metode računalniška simulacija(glej podrobnosti spodaj) za doseganje naslednjih ciljev: poravnava votline receptorja ali encima in hipotetičnih molekul ter zagotavljanje tako največje uskladitve velikosti molekule z velikostjo votline kot največje medsebojne vezave z upoštevanjem vodika vezi, elektrostatična privlačnost, lipofilne interakcije itd. V ustrezni strukturni bazi lahko iščemo tudi ustrezen tridimenzionalni molekularni fragment. Če je substrat receptorja ali encima peptidna molekula, potem je po analogiji mogoče konstruirati nepeptidno molekulo (peptidomimetik), ki bi delovala kot inhibitor tega encima. Klasičen primer je uporaba N-sukcinil-L-prolin kot svinčevo spojino za ustvarjanje antihipertenzivnega zdravila, ki temelji na poznavanju mehanizma encimske reakcije pretvorbe angiotenzina I v angiotenzin II (slednji z vazokonstrikcijo zvišuje krvni tlak). Leta 1975 je bil sintetiziran umetni inhibitor konvertirnega encima na podlagi zgornje spojine -

kaptopril.

Kot je navedeno zgoraj, je pri načrtovanju optimizacije zdravil sestavljena iz ustvarjanja sintetične modifikacije strukture vodilne spojine, da se poveča njena aktivnost in selektivnost delovanja ter zmanjša toksičnost. Pristopi, ki se uporabljajo na tej stopnji pri ustvarjanju zdravila, vključujejo spremembe v strukturi molekule, kar vodi do boljšega ujemanja med molekulo in njeno tarčo v telesu, kot je encim ali receptor. Takšni pristopi pogosto vključujejo tudi sintezo strukturnih analogov vodilne spojine. Ker je število možnih analogov zelo veliko, se zdaj pogosto uporablja racionalni pristopi, kar vam omogoča predvidevanje, katere substituente uporabiti. Glavne metode za

tej stopnji razvoja sta računalniško modeliranje in QSAR (Quantitative Structure - Activity Relationship, ali “količinsko razmerje med strukturo in aktivnostjo”). QSAR je matematično orodje, ki vam omogoča, da povežete strukture kemičnih spojin z njihovo biološko aktivnostjo (več podrobnosti glejte spodaj).

Pomembna faza v razvoju zdravila je izboljšanje njegovih farmacevtskih in farmakokinetičnih lastnosti na način, da bo zdravilo priročno za klinično uporabo (na primer povečati njegovo topnost v vodi ali kemično stabilnost, podaljšati njegovo delovanje itd.) . Ta problem se pogosto rešuje s strukturnimi spremembami in celo s posebno sintezo novih struktur, izvajajo pa se naslednji pristopi:

ustvarjanje bioizosterične spojine(bioizoster je kemična skupina, ki lahko nadomesti drugo kemično skupino, rahlo spremeni tridimenzionalno molekularno strukturo in biološko aktivnost spojine);

ustvarjanje predzdravil (predzdravil) - spojin, ki nimajo izrazite biološke aktivnosti, vendar se lahko spremenijo v aktivne spojine bodisi z encimsko reakcijo bodisi kemično (brez sodelovanja beljakovinskega katalizatorja);

ustvarjanje "mehkih drog" (mehkih drog) - spojin, farmakološki učinek ki je lokaliziran na določenem mestu; njihova porazdelitev na drugih mestih vodi do hitrega uničenja ali inaktivacije (ta strateška tehnika je bila na primer uporabljena za ustvarjanje zdravil proti glavkomu);

ustvarjanje " dvojna zdravila"(dvojna zdravila) - biološko aktivne snovi, ki vsebujejo dve farmakoaktivni skupini, kovalentno združeni v eno molekulo (takšna definicija izključuje kombinacijo dveh zdravil v eno molekulo soli); dvojna zdravila so lahko enaka in neidentična, torej imajo enake ali različne skupine kot sestavine.

Posebej je treba opozoriti, da slednja vrsta modifikacije omogoča izvajanje različnih kombinacij, ki bistveno izboljšajo aktivnost in farmakokinetične lastnosti zdravil. Na primer, če je znan encim, ki uniči zdravilo v telesu, potem je mogoče oblikovati binarno molekulo, ki v svoji strukturi vsebuje tako delček tega zdravila kot del molekule zaviralca tega encima. Ko se ta molekula cepi v telesu, bo zaviranje encima povzročilo podaljšanje delovanja tega zdravila.

Vsaka od zgornjih vrst sprememb ima za posledico

pravzaprav ustvarjati nova kemična struktura. Zato je treba upoštevati, da ima lahko nova kemična spojina manjšo aktivnost ali drugačen farmakološki profil, zato je ta del raziskave tesno povezan s fazo QSAR.

V eni fazi testiranja na poskusnih živalih preverjeno akutna in kronična strupenost snovi: živalim redno več mesecev (do 6 ali več) dajemo določene odmerke in nato pozorno poiščemo znake stranskih učinkov spojine. Hkrati se določijo funkcije vseh telesnih sistemov, biokemični parametri krvi in ​​po koncu dajanja zdravila se opravi patohistološki pregled organov poskusnih živali. Ta študija omogoča presojo, ali zdravilo med dolgotrajnim dajanjem krši funkcije organov in tkiv telesa, to je, ali je dolgotrajna terapija s to spojino varna. Farmakolog določi tudi druge možne toksične učinke zdravila: njegov učinek na reproduktivna funkcija(zmožnost ustvarjanja potomcev); embriotoksični učinek(zmožnost vplivanja na zarodek); teratogeni učinek(zmožnost povzročanja deformacij ploda); mutageni učinek. S pomočjo posebnih vzorcev preučujejo vpliv zdravil na imunost, možnost njihovega kancerogenega učinka, alergeno aktivnost itd.

Presejanje se vse pogosteje izvaja z biokemično analizo in vitro, merjenjem afinitete do receptorja ali določanjem zaviralne moči encima. Za proučevanje delovanja antibiotikov ali antiseptikov se proučuje njihov vpliv na rast in razvoj vzorcev celične kulture, sevov mikroorganizmov ali posameznih organov. Takšni pristopi imajo določene prednosti:

omogočijo izključitev laboratorijskih testov na živalih

zahtevajo majhno količino snovi (več miligramov);

zagotavljajo možnost avtomatiziranega in standardnega testiranja.

Podobno je mogoče raziskati rastlinske izvlečke in produkte fermentacije, ki jih najprej podvržemo le grobemu čiščenju, ob odkritju učinkovine pa se izvede temeljitejše čiščenje, izolacija in vzpostavitev kemične strukture učinkovine.

povezave

podobno

in izvlečki

povezave

genomika

Biotehnološki

Prototipi

podjetja

zdravila

kandidat za drogo

Lipinski)

Knjižnica

virtualno

povezave

povezave

farmakologija,

metabolizem

sl. 3. Glavne usmeritve in faze iskanja novih zdravil

Začenjajo se oblikovati nova področja njihovega iskanja, na primer tista, povezana z razvojem stereofarmakologije.

Danes ni nobenega dvoma, da je človeštvo v procesu ponovnega razmišljanja o konceptu zdravljenja z drogami. Sodobna smer razvoja zdravil in metod zdravljenja

	Sinteza regulatorjev in metabolitov
	energijski in plastični metabolizem
	Sinteza fitoterapevtskih zdravil
	Sinteza v vrstah znanih zdravil
kemični
usmerjeno	Sinteza spojin s programiranjem
	lastnosti (načrtovanje računalniških zdravil)
	Sinteza modifikacij v seriji polimorfnih
	zdravilne snovi
	Stereoselektivna sinteza evtomerov
	in najbolj aktivni konformerji
	zdravilne snovi
	Izbor najbolj aktivnih proizvajalcev
Biološki	zdravilne snovi
	Metoda ustvarjanja genskega inženiringa
(biotehnologija)	aktivni proizvajalci zdravil

sl. 4. Glavne strateške usmeritve kemične in biološke sinteze zdravil

za katero je značilen prehod od grobe izpostavljenosti k fini regulaciji. To odraža ne le željo farmacevtov, da sledijo Hipokratovemu načelu »ne škodi«, ampak ustreza tudi današnji realnosti, katere glavni problem ni le onesnaževanje okolja, temveč tudi onesnaženje človeškega telesa z tujerodne kemične spojine - ksenobiotiki. Znano je, da približno 10 tisoč biološko tujih kemičnih spojin vstopi v človeško telo samo s hrano. Zamašitev notranjega okolja bolne osebe s sintetičnimi ksenobiotiki postane nevarna za zdravje, če upoštevamo, da je na farmacevtskem trgu v obtoku več kot 16 tisoč zdravilnih učinkovin, več kot 300 tisoč dozirnih oblik in je očiten trend naraščanja . Kljub legaliziranemu nadzoru nad mutagenim, rakotvornim, alergenim, teratogenim delovanjem novo razvitih zdravil se je problem okoljske varnosti močno zaostril. Analiza dosežkov farmacevtske kemije in farmakologije kaže, da na področju raziskovanja novih zdravil prihaja v ospredje smer, povezana s kemično in biotehnološko sintezo zdravil.

taboliti in endogeni bioregulatorji presnovnih procesov. Možnosti pridobivanja novih zdravil z ugotavljanjem biološke aktivnosti ksenobiotikov veljajo za v veliki meri izčrpane. Glavna ideja nove smeri v medicini se imenuje ortopharmakologija, je bil oblikovan že v osemdesetih letih prejšnjega stoletja v delih L. Paulinga in njegovih privržencev: "Boj proti boleznim s spreminjanjem koncentracije snovi, ki so v telesu samem in so zanj vitalne."

Na sedanji stopnji razvoja znanosti, ko je bistvo presnovnih reakcij na molekularni ravni dovolj podrobno raziskano in ugotovljene možnosti njihove korekcije v patoloških stanjih, se uporabljajo endogeni metabolni regulatorji (encimi, prostaglandini, nevropeptidi itd.). ) in zdravila, kot so metaboliti, so vse bolj zanimiva za farmakoterapijo. Obstajata dve glavni področji uporabe endogenih bioregulatorjev in metabolitov v klinični praksi:

nadomestno zdravljenje - uvedba biosubstrata v primeru njegovega pomanjkanja;

uravnavanje (stimulacija, inhibicija) presnove v primeru presnovnih motenj.

Poleg tega je mogoče presnovke energetske presnove z visoko afiniteto za določena tkiva uporabiti za selektivno dajanje zdravil ali za zmanjšanje njegove toksičnosti.

Ortofarmakološka sredstva vključujejo tudi takšne specifične endogene regulatorje, kot so endotelij, modulatorji kalmodulina, kalcitonin in druge spojine te vrste.

Zdravljenje različnih bolezni z vključenimi snovmi

â telo in njegova vitalnost očitno bo omogočilo, da se v prihodnosti izognemo neželenim stranskim učinkom, ki skoraj vedno dajejo močna zdravila (sintetična zdravila in rastlinski izvlečki). Za sodobno farmakologijo je treba poudariti tudi pomen sistematičnega preučevanja terapevtskih možnosti bioregulatorjev in presnovnih intermediatov, saj so naravni dejavniki prilagajanja metabolizma ekstremnim situacijam in patološkim učinkom.

V ozadju iskanja in razvoja bistveno novih zdravil je še vedno pomembna posodobitev najvrednejših zdravil

Snovi mnogih zdravil so predstavljene s polimorfnimi kristalnimi oblikami, kar je lahko povezano z nihanji njihove biološke aktivnosti. Na primer, v seriji steroidov, sulfamidov in barbituratov je polimorfizem opažen v 67, 40 in

zdravilne snovi

Eutomers

Aktivni konformatorji polimorfnih zdravil

Predzdravila s selektivno aktivacijo

LP kombinacije

dolgodelujoči LF

LF zagotavlja usmerjen prevoz

sl. 5. Obetavne možnosti za nadgradnjo LP

63 % vzorcev. Poleg tega je 74–88 % zdravil racemične mešanice enantiomerov. Kot je navedeno zgoraj, ima praksa farmacevtske industrije primere ustvarjanja "novega od znanega": pri uporabi različnih polimorfnih modifikacij iste kemične snovi za proizvodnjo zdravil, pa tudi stereoselektivna sinteza kiralnih zdravil (ločitev molekul z optična aktivnost) in tehnologije za strukturno modifikacijo zdravil na podlagi konformacijskega polimorfizma. Slednje se imenujejo LUK-tehnologije. Temeljijo na izbiri pogojev, pod katerimi pride do stabilizacije visokoenergetskih konformacij BAS zaradi povezovanja in solvatacije molekul. Za te modifikacije so značilne ne le nova kristalna in konformacijska struktura, fizikalno-kemijske lastnosti, temveč tudi bistveno izboljšane biološke značilnosti. Menijo, da tehnologije LUK omogočajo pridobivanje znanih zdravil v stanju, v katerem so zlahka biološko prilagojena telesu, in s tem zdravila približajo naravnim presnovnim regulatorjem. Eden najpomembnejših uporabnih vidikov novega nabora tehnologij je znatno zmanjšanje časa (do 50 %) in materialnih stroškov (za 3-5 krat) za razvoj originalnih, patentno zaščitenih zdravil, ki sodi med najnujnejši problemi svetovne farmacevtske industrije.

Raznolikost dejavnikov, ki vplivajo na farmakološki učinek zdravil, močno otežuje iskanje. Ker še vedno ni splošnega modela ali teorije za napovedovanje biološke aktivnosti zdravila na podlagi njegove kemične strukture, izračun fizikalno-kemijskih lastnosti na podlagi podatkov o elementarni sestavi snovi in ​​medsebojni razporeditvi atomov, iskanje in

Iz knjige: Načelo razvoja v psihologiji / ur. L. I. Antsiferova. M., 1978. S. 156-166.

Človeško življenje je po eni strani biološki pojav, po drugi pa družbenozgodovinsko dejstvo. Družbenozgodovinska, za človeka specifična kvaliteta posameznikovega obstoja je fiksirana v konceptu življenjske poti. Ta koncept se nanaša na življenje osebe kot osebe. Življenjska pot se začne pozneje kot ontogeneza, tako kot človek postane osebnost pozneje, kot začne obstajati v obliki posameznika. Pri preučevanju življenjske poti je mogoče razlikovati dva vidika, ki ustrezata dvema glavnima smerema biografskih raziskav v psihologiji:

starostni vidik, razkritje splošnih osebnostnih lastnosti na različnih starostnih ravneh;

· individualno-psihološki vidik, preučevanje izvirnosti psihološkega razvoja določene, individualne osebnosti.

Življenjska pot - zgodovina razvoja posameznika. Oseba se razvija, se socializira v svoji konkretni zgodovinski obliki. Vključen je v industrijsko, politično, kulturno življenje družbe, doživlja zgodovinske dogodke svoje dobe.

Družbeno-zgodovinska pogojenost biografije nastane zaradi dejstva, da za sodobnega človeka družba služi makro okolje njegovega razvoj, saj procesi, ki potekajo v družbi, določajo bistvene trenutke življenjske poti. Življenje v enem samem makrookolju ustvarja določeno psihološko skupnost sodobnikov-rojakov. Značilnost družbe, torej makro okolja, je življenjski slog, ki se v določenih zgodovinskih razmerah oblikuje na podlagi materialne produkcije in vključuje dejavnost ljudi za preoblikovanje teh razmer in prav te osnove.<...>

Življenjski slog je določen s kompleksom medsebojnega delovanja okoliščinah. To je gospodarska in politična situacija v državi, vrsta in raven kulture, psihološka klima v družbi.<...>

Loginova Natalia Anatolievna- Doktor psihologije, profesor Oddelka za razvojno psihologijo in diferencialno psihologijo Državne univerze St. Petersburg. Raziskovalni interesi: zgodovina šole za psihologijo v Sankt Peterburgu, teorija duševnega razvoja posameznika; osebnost kot subjekt življenjske poti.

Leta 2001 je Cambridge Biografski center za znanstvene dosežke nagradil N. A. Loginovo v nominaciji "Ženska leta". Leta 2007 je prejela nagrado Fakultete za psihologijo St. Petersburg State University. B.G. Ananiev za znanstvene objave o zgodovini ruske psihologije, Sanktpeterburški šoli za psihologijo in B.G. Ananijev. Leta 2008 je prejela nagrado. S.L. Rubinshteina Ruske akademije znanosti za cikel znanstvenih raziskav o zgodovini in metodologiji ruske psihologije.

Publikacije

1. + - Biografska metoda v luči idej B.G. ANANIEVA

   Vsaka znanstvena metoda ima svoje prednosti, pa tudi omejitve. Metode ne tekmujejo, ampak se dopolnjujejo. Takšni prijazni, usklajevalni odnosi metod se odražajo v klasifikaciji B.G. Ananijev. Med empiričnimi metodami, skupaj z dobro razvitimi in splošno priznanimi, kot so eksperimentalna, opazovalna, B.G. Ananiev je postavil biografsko metodo, ki je v znanosti skoraj pozabljena. B.G. Ananiev je bil prvi na sedanji stopnji razvoja psihologije, ki je tej metodi namenil posebno pozornost v povezavi z razvojem teorije individualnosti in individualnega duševnega razvoja v povezavi z zasnovo kompleksnih študij osebe. Po njegovi zaslugi biografska metoda zdaj, kot jo vidimo, doživlja preporod. B.G. Ananiev je opredelil bistvo biografske metode in opozoril na njeno specifično temo - življenjsko pot. "Biografska metoda je zbiranje in analiza podatkov o življenjski poti človeka kot osebe in subjekta dejavnosti (analiza človeške dokumentacije, pričevanja sodobnikov, produkti človekovega delovanja ipd.)"

   http://www.voppsy.ru/issues/1986/865/865104.htm

2. + - Življenjska pot človeka kot problem v psihologiji

   Življenjska pot je »zgodovina nastajanja in razvoja osebnosti v določeni družbi, sodobnika določene dobe, vrstnika določene generacije«. Zgodovinska narava osebnosti od psihologa zahteva, da preuči ali vsaj upošteva zgodovinske okoliščine svojega življenja. V psihologiji je človekova biografija vedno služila kot bogat vir znanja o osebnosti, še pomembneje pa je, da je sama predmet psihološkega preučevanja. Stališče, da je razvoj glavni način obstoja človeka na vseh stopnjah njegove individualne poti, postavlja psihologijo kot eno najpomembnejših in najmanj preučenih nalog psihološkega raziskovanja celovite življenjske poti posameznika. Razmerje med biografskimi dogodki in trenutki posameznikovega naravnega življenjskega cikla; faze, periodizacija življenja; krize osebnostnega razvoja; vrste biografij; starostne značilnosti notranjega sveta osebe; vloga duhovnih dejavnikov pri urejanju družbenega življenja; starostna dinamika ustvarjalne produktivnosti; splošno uspešnost življenjske poti; zadovoljstvo z življenjem itd. - to je daleč od popolnega seznama vprašanj, povezanih s samo naravo življenjske poti. Prve sistematične študije vzorcev življenjske poti se je lotil S. Buhler

   // Vprašanja psihologije 1985

   http://www.socd.univ.kiev.ua/PUBLICAT/PSY/LOGINOVA/index.htm http://www.voppsy.ru/issues/1985/851/851103.htm

3. + - Charlotte Buhler - predstavnica humanistične psihologije

   Psihološko znanost v kapitalističnih državah odlikujejo heterogeni trendi, eden od razlogov za to je pomanjkanje enotne metodološke podlage. V večini primerov kot taka delujeta pozitivizem in pragmatizem, v povojnem času pa tudi eksistencializem. Svojevrstna predelava eksistencialističnega pogleda na svet je potekala v določenih krogih psihologov v številnih kapitalističnih državah, zlasti v ZDA in ZRN. Psihologi-personologi, ki so gravitirali k personalizmu V. Sterna in "razumevajoči" psihologiji V. Diltheya in E. Sprangerja, so se na podlagi filozofije eksistencializma uresničili kot določen trend. Kot ugotavlja A. Maslow, eden vodilnih psihologov te smeri, je eksistencializem deloval kot integrator številnih personaloloških teorij, ki so nastale neodvisno v psihologiji. Ena od novonastalih smeri - ti humanistična psihologija je v najtesnejši povezavi z eksistencialno psihologijo (pogosto se ti dve veji psihološke personologije ne razlikujeta niti po svojih predstavnikih). V središču humanistične in eksistencialne psihologije je problem človekove individualnosti, ki je razumljena kot nekaj duhovnega, sprva danega. Psihologi eksistencialistične usmeritve se osredotočajo na etične teme izbire in odgovornosti, na človekovo težnjo po prihodnosti, na fenomene pristnosti in ustvarjalnih potencialov posameznika. Za razliko od filozofskega eksistencializma in njegovih neposrednih dedičev v psihologiji imajo humanistični psihologi svoj optimističen pogled na človeka in njegovo usodo. Verjamejo v altruizem in človeško ustvarjalnost, v možnost srečno življenježivljenje s smislom na poteh samouresničitve. Glavni raziskovalni patos humanistične psihologije je preučevanje celotne osebnosti in ne posameznih podstruktur, da bi našli specifično človeške oblike življenja in vedenjske motive. Humanistični psihologi zelo cenijo metode, ki temeljijo na samoopazovanju, ki po njihovem mnenju nudijo možnost neposrednega prodiranja v subjektivni svet individualnosti. Proučevanje človekove življenjske poti, torej biografsko metodo, razglašajo za glavno v humanistični psihologiji.

Glavna znanstvena določila, ki jih je avtor oblikoval na podlagi raziskave:

1. avtorjeva hierarhija konceptov razvojne metodologije RGAU je bila predlagana na podlagi interakcije udeležencev z uporabo metode ocenjevalnega izračuna metričnih razdalj, ki je omogočila sistematizacijo in razjasnitev konceptualnega aparata teorije trga, potrebnega za razvoj določb transformacijskega upravljanje;
2. opredeljeni so teoretični predpogoji za raziskovanje razvoja RGAU na podlagi interakcije udeležencev in značilnosti njihovega izvajanja so prikazane v določilih univerzalne teorije trga, ki je omogočila razvoj in testiranje niza metod in modelov. za upravljanje interakcij udeležencev RGAU v skladu z inovativnimi pogoji poslovanja in panožnimi posebnostmi;
3. določbe teorije transformacijskega upravljanja za RGAU so bile razvite na podlagi identifikacije njene povezave s teorijo tradicionalnega upravljanja in predlagane tipologije interakcije med udeleženci, katere uporaba omogoča utemeljitev izbire vodstvenih vplivov pri napovedovanju razvoja. trajektorija RGAU;
4. razvit je bil integriran model delovanja RSAU, ki temelji na interakciji udeležencev, ki omogoča pojasnitev razmerja med tržnimi kazalniki, njihovimi značilnostmi in mehanizmom samoregulacije, pri čemer se uravnovešajo strateški interesi vseh udeležencev na trgu, ki medsebojno delujejo. in povečanje učinkovitosti interakcije med njimi;
5. je bil razvit koncept za upravljanje interakcij udeležencev RGAU, ki temelji na načelih doslednosti in delovanja samoregulacijskega mehanizma s posebno strukturo in reaktivnostjo vplivanja na tržne kazalce, ki za razliko od predhodno razvitih konceptov omogoča oblikovanje invariantne sorte. odnosov med udeleženci na trgu in zagotavljanje kakovostnega spremljanja poti njegovega razvoja;
6. predlagan je strukturni sistem - transformacijski procesi, prilagodljivi sistemi, cikli, oblike konkurence in razvoja, udeleženci RGAU, procesi in pojavi, ki nastanejo z interakcijo tržnih udeležencev - ki dopolnjuje razvite in upošteva njihove glavne lastnosti in značilnosti, potrebne za razvoj in testiranje kompleksa modelov za upravljanje interakcij na RGAU;
7. predlagan je bil dinamičen opis procesov RGAU na podlagi študije vzorcev njihovega razvoja, ki je omogočil izgradnjo objektivne hierarhije tržnih udeležencev v padajočem vrstnem redu njihove prioritete uporabnosti, kar je potrebno za analizo učinkovitih in kriznih načinov razvoj tržnih procesov in razvoj ustreznih orodij upravljanja;
8. Določene so bile smernice za oblikovanje metodologije razvoja RSAU na podlagi interakcije udeležencev, kar je omogočilo razjasnitev problemov oblikovanja transformacijskega potenciala trga, njegovega delovanja, razvoja in sistematizacije dejavnikov, ki vplivajo na procese preoblikovanja trga. ;
9. razvita je bila načelna shema interakcije med udeleženci RGAU, ki se od tipične razlikuje po prisotnosti samoregulativnih organizacij in upoštevanju vpliva procesov sodelovanja in konkurence, katerih uporaba omogoča zagotavljanje trajnostnega razvoja trg in njegovo namensko urejanje s strani države;
10. Razvit in preizkušen je bil niz modelov in metod za upravljanje interakcij udeležencev RGAU, ki temeljijo na analizi dinamičnih lastnosti tržnih procesov in omogočajo vrednotenje značilnosti ključnih načinov njegovega delovanja in razvojnih faz.

Monografije

1. Loginova N.A., Budrina E.V., Bochkarev A.A. in drugi Značilnosti razvoja industrijskih trgov: promet: Kolektivna monografija./ ur. Dan. prof. E.V. Budrina. - Sankt Peterburg: SPbGIEU, 2007. -22.06 / 6.75 str.

2. Loginova N.A. Metodologija za upravljanje interakcij na trgu transportnih storitev. Monografija. - Sankt Peterburg: SPbGIEU, 2011. - 16.25 str.

3. Loginova N.A., Borodulina S.A. Tehnologije upravljanja na trgu storitev tovornega prometa. Monografija. - Sankt Peterburg: SPbGIEU, 2011. - 11,0 / 3,4 str.

4. Loginova N.A. Upravljanje interakcij na trgu transportnih storitev. Monografija. - Sankt Peterburg: SPbGIEU, 2012. - 13,75 str. (avtor je prejel štipendijo).

5. Loginova N.A. Oblikovanje in vrednotenje sinergijskih učinkov na trgu transportnih storitev // Bilten INGECON. Ser. Gospodarstvo. 2010. Št. 1 (36). str. 161 - 165. - 0,5 str.

6. Loginova N.A., Budrina E.V., Značilnosti preoblikovanja trga storitev tovornega prometa // Bilten INZHECON. Ser. Gospodarstvo. 2010. Št. 2 (37). str.111–118. - 0,5 / 0,25 p.l.

7. Loginova N.A. Problemi razvoja transportnega kompleksa Rusije v razmerah tržnih odnosov // Bilten INZHECON. Ser. Gospodarstvo. 2010. Št. 3 (38) str. 156–162 – 0,5 str.

8. Loginova N.A. Ocena razvojnega potenciala segmentov trga storitev tovornega prometa Vestnik INZHECON. Ser. Ekonomija 2010. Št. 5 (40). str. 164 - 171. - 0,5 str.

9. Loginova N.A. Sinteza glavnih konceptov sistemsko-sinergetskega koncepta za razvoj teorije tržnega upravljanja // Bilten INGECON. Ser. Gospodarstvo. 2010. Št. 6 (41). S. 236 - 242 - 0,5 str.

10. Loginova N.A. Transformacijski potencial za razvoj transportnega kompleksa v Rusiji Bilten Moskovske univerze. / Serija 6. Ekonomija./№5. - 2010. - september - oktober. - P.111 - 120. - 0,75 str.

11. Loginova N.A. Teorija prehodnih stanj kot metodološka osnova za upravljanje interakcij na trgu transportnih storitev Bilten INGECON. Ser. Gospodarstvo. 2011. Št. 2 (45). S.174-180 - 0,5 str.

12. Loginova N.A. Razvoj tržne metodologije ob upoštevanju določil koncepta pozitivne in negativne povratne informacije // Časopis za pravne in ekonomske raziskave - 2011 št. S. 148 - 152 - 0,5 str.

13. Loginova N.A. Univerzalna teorija tržnega upravljanja: integracija metodologije sinergije in doslednosti // Problemi teorije in prakse upravljanja - 2011 №5. S.29-35 - 0,5 p.l.

14. Loginova N.A. Sodelovanje in konkurenca kot gonilna sila interakcije udeležencev na trgu storitev tovornega prometa // Sodobna konkurenca - 2011 št. 2 (2011). str.80 - 87. - 0,5 str.

15. Loginova N.A. Vrste in oblike interakcij na trgu storitev tovornega prometa // Bilten INZHECON / Serija: Ekonomija. 2011. Št. 3 (46). - str.102 - 105 - 0,3 str.

16. Loginova N.A. Integrirani model delovanja trga transportnih storitev // Gospodarska oživitev Rusije št. 2 (28). - 2011. - 0,5 p.l.

17. Loginova N.A. Celostni pristop k implementaciji transformacijskega potenciala na trgu storitev tovornega prometa // V svetu znanstvenih odkritij. Krasnojarsk: NIC, 2011. Št. 3.1. (Ekonomija in inovativno izobraževanje).. - str. 351 - 357. - 0,5 str.

18. Loginova N.A., Borodulina S.A., Analiza stanja in razvoja podjetij tovornega cestnega prometa // Regionalna ekonomija: teorija in praksa 32 (215) - avgust 2011. str.21-28. - 0,5 / 0,25 p.l.

19. Loginova N.A. Dinamični model opisa interakcij na trgu storitev tovornega prometa // Bilten INZHECON. Ser. Gospodarstvo. 2011. številka. 5 (48). P.190 - 195. - 0,5 str.

20. Loginova N.A. Organizacijsko-pravni temelji tržne samoregulacije v prometu // Bilten INGECON. Ser. Ekonomija.2011.Št. 6 (49). S.59-63 - 0,5 p.l.

21. Loginova N.A. Oblikovanje sistema regulacije trga storitev tovornega prometa // Bilten INZHECON. Ser. Gospodarstvo. 2011. / Št. 7 (50). str.68 - 75. - 0,5 str.

22. Loginova N.A. Teorija transformacijskega upravljanja kot osnova metodologije upravljanja interakcij udeležencev na trgu transportnih storitev // Bilten INGECON. Ser. Gospodarstvo. 2012. Št. 2 (53). - 2012.S.97 - 102. - 0,5 str.

23. Loginova N.A. Raziskovanje metodoloških smernic teorije cikličnosti // Bilten INZHECON. Ser. Gospodarstvo. 2012. Št. 3 (54). - 2012. str. 33 - 38. - 0,5 str.

24. Loginova N.A. Družbeni vidiki razvoja subjektov regionalnega trga transportnih storitev (članek) // Socialni problemi regij in načini njihovega reševanja: Zbornik IV vseruske znanstvene in praktične konference 11. februarja 2008 / Ed. V.V. Arbuzova, T.N. Demidenko. - Penza: Penza. podružnica RSSU, 2008. - 0,25 p.l.

25. Loginova N.A. Razvoj gospodarskih odnosov na načelih partnerstva na trgu transportnih storitev (članek) // Aktualni problemi prestrukturiranja ruskih podjetij: Zbornik VII vseruske znanstvene in praktične konference 14. februarja 2008 / Ed. L.N. Semerkova. - Penza: Pengu, 2008. - 0,25 str.

26. Loginova N.A. Klasifikacija gospodarskih sistemov v skladu z določili sistemsko-sinergetskega koncepta // Ekonomika in management v prometu: Sob. znanstveni tr. Številka 5 / ur.kol.: E.V. Budrina (odgovorni ur.) [in drugi]. - Sankt Peterburg: SPbGIEU, 2008 - 169 str. - 0,35 p.l.

27. Loginova N.A. Raziskave mehanizmov razvoja trga transportnih storitev // Zbornik III mednarodne znanstveno-praktične konference študentov in mladih znanstvenikov "Ekonomija in mi smo nove ideje" ASTRAKAN, 25. - 26. april 2008. - 0,2 p.l.

28. Loginova N.A. Značilnosti razvoja trga transportnih storitev zaradi časa in historizma // Zbornik III mednarodne znanstvene in praktične konference študentov in mladih znanstvenikov "Ekonomija in mi - nove ideje" Astrahan, 25. - 26. april 2008. - 0,2 p.l.

29. Loginova N.A. Instrumentalna ocena vpliva okoljskih dejavnikov na evolucijski razvoj trga prometnih storitev // Tretja medregionalna znanstveno-praktična konferenca "Problemi razvoja prometne infrastrukture" evropski sever Rusija ", 29.-30. marec 2008, Kotlas: FGOU VPO "SPGUVK", 2008. Str. 34 - 44. - 0,625 str.

30. Loginova N.A. Kaos kot način razvoja gospodarskih sistemov // Sodobni gospodarski in družbeni razvoj: problemi in obeti. Znanstveniki in strokovnjaki Sankt Peterburga in Leningradske regije - na Sanktpeterburški gospodarski forum 2008: Sob. znanstveni Art.: Ch. I. - Sankt Peterburg: ANO IPEV, 2008. - 0,25 str.

31. Loginova N.A. Trg transportnih storitev kot sinteza prejšnjih razvojnih stopenj // Zbornik znanstvenih člankov, ki temeljijo na rezultatih Mednarodne znanstveno-praktične konference "Vpliv socialno-ekonomskih kriz na razvoj procesa globalizacije svetovnega gospodarstva " Saratov, 17. februar 2009 - V 2 delih. - 1. del / Anch. ur. L.A. Tyagunova - Saratov: Založba znanstvenih knjig, 2009. - 263 str. - 0,3 p.l.

32. Loginova N.A. Trg transportnih storitev kot sinergijski sistem // BILTEN MLADINSKE ZNANOSTI - 2009: zbornik znanstvenih člankov študentov, podiplomskih študentov in mladih znanstvenikov. - Kaliningrad: FGOU VPO "Kaliningradska državna tehnična univerza, 2009.- str.66-70) - 0,32 str.

33. Loginova N.A. Evolucijsko-fazne značilnosti razvoja trga transportnih storitev // Ekonomika in management v prometu: Sob. znanstveni tr. Številka 6 / uredniški odbor: E.V. Budrina (glavni urednik) in [drugi]. - Sankt Peterburg: SPbGIEU, 2009. - 236 str. - 0,6 p.l.

34. Loginova N.A., Budrina E.V., Transdisciplinarnost v metodologiji trga transportnih storitev in značilnosti njegove manifestacije // Ekonomija in management v prometu: Sob. znanstveni tr. Številka 6 / uredniški odbor: E.V. Budrina (glavni urednik) in [drugi]. - Sankt Peterburg: SPbGIEU, 2009. - 236 str. - 0,7 / 0,5 p.l.

35. Loginova N.A. Metodološke posplošitve za teorijo trga transportnih storitev, ki temeljijo na preučevanju dinamike makroekonomskih kazalnikov v Rusiji // BILTEN MLADINE ZNANOSTI - 2010: zbirka znanstvenih člankov študentov, podiplomskih študentov in mladih znanstvenikov. - Kaliningrad: FGOU VPO "Kaliningradska državna tehnična univerza", 2010.- P.111-117 - 0,35 str.

36. Loginova N.A. Oblikovanje in ocena kvantnih učinkov v razvoju trga transportnih storitev // II Vseruska znanstvena konferenca "Znanstvena ustvarjalnost XXI stoletja" // Časopis v svetu znanstvenih odkritij / Krasnojarsk / ISSN 2072-0831 - 0,31 str.

37. Loginova N.A., Borodulina S.A., Izboljšanje tehnologij upravljanja na trgu transportnih storitev // Logistika: sodobni razvojni trendi: gradiva IX intern. znanstveno-praktična. konf. 15. - 16. april 2010 / ur. Pol.: V.S. Lukinsky (odgovorni ur.) [in drugi]. - Sankt Peterburg: SPbGIEU, 2010. - 488s. - 0,3 / 0,15 p.l.

38. Loginova N.A., Borodulina S.A. Inovacijski trendi razvoj transportnega poslovanja v Rusiji // A43: Aktualni problemi razvoja sodobne družbe: Gradivo II mednarodne znanstvene in praktične konference "Dejanski problemi razvoja sodobne družbe" (6. oktober 2010) - v 2 delih. - 2. del. / Rep. ur. L. A. Tyagunova. - Saratov: Založba Centralnega pedagoškega muzeja "Poslovna akademija", 2010. 264 str. - 0,30 / 15 str.

39. Loginova N.A. Rezultati analize stanja transportnega poslovanja v Rusiji // Zbornik I mednarodne znanstvene in praktične konference " sodobna znanost: teorija in praksa "Stavropol: SevKavGTU, 2010. - 488s. - 0,3 p.l.

40. Loginova N.A. Trg transportnih storitev kot sinteza virov energije: čas, interakcije, samoorganiziranje // Zbornik znanstvenih prispevkov na podlagi materialov mednarodne znanstvene konference "Investicije v prihodnost - 2009" Znanstvena in tehnična zveza (Bolgarija, Varna) ), 8.-10. oktober 2009 - Varna: 2009 - 259 str. ISBN: 978-954-90156-6-9 - 0,3 str.

41. Loginova N.A. Postavljanje ciljev državne politike na trgu storitev tovornega cestnega prometa // Infrastruktura in komunikacije / Ekonomski vidiki infrastrukture in komunikacij / Založba fakultete "Ekonomija na infrastrukturi" UNSS, Sofija 1000, UNSS, Studentski grad, ISSN 1314 -0930. - 0,5 p.l.

42. Loginova N.A. Instrumentalna ocena razvoja ruskega trga storitev tovornega prometa // Ekonomske alternative / Univerza za nacionalni in lahki razvoj / - Broy 6, 2010. - P.46 - 55. (ISBN: 1312-5281) - 0,9 str.

43. Loginova N.A. Trg transportnih storitev: posledice krize in možnosti za razvoj // Trajnostna rast nacionalnega gospodarstva: inovativnost in konkurenčnost: gradivo II mednarodne znanstveno-praktične konference podiplomskih študentov in mladih znanstvenikov (Minsk, 24.-25. 2010). - Minsk: BSEU, 2010. - 366 str. - 0,2 p.l.

44. Loginova NA, Borodulina SA, Študija dinamike sprememb volumetričnih kazalcev delovanja transportnega kompleksa Rusije // Zbirka znanstvenih člankov na podlagi materialov mednarodne znanstvene in praktične konference "Sodobni problemi in načini reševanja jih v znanosti, prometu, proizvodnji in izobraževanju 2010 "T.1. Promet - Odessa: Chernomorie, 2010. - 164 str. - 0,3 / 0,15 p.l.

45. Loginova N.A. Formation of Transformation Potential Market Transport Services // Zbirka znanstvenih člankov na podlagi gradiva mednarodne znanstvene konference "Investment in the Future - 2011" Scientific and Technical Union (Bolgarija, Varna), 6.-8. oktober 2011 - Varna: 2011 - 334 str. ISSN: 1314-3719 - 0,3 str.

Izobraževalno in metodično delo:

46. ​​Loginova N.A. Načrtovanje v prometnem podjetju: učbenik. dodatek / N.A. Loginova: SPbGIEU, 2009. - 432str. - 27,0 p.l.

47. Loginova N.A. Načrtovanje v prometnem podjetju: delavnica / N.A. Loginova: SPbGIEU, 2009. - 364 str. - 22, 75 str.

48. Loginova N.A., Parvanov Kh.P. Organizacija podjetniške dejavnosti v prometu: študijski vodnik / N.A. Loginova, Kh.P. Parvanov: SPbGIEU, 2010. - 341 str. - 21.31 p.l.

49. Loginova N.A., Parvanov Kh.P. Organizacija podjetniške dejavnosti v prometu: delavnica / N.A. Loginova, Kh.P. Parvanov: SPbGIEU, 2011 - 256 str. - 16 p.l.